Egbert F. Smit

NF-κB drives acquired resistance to a novel mutant-selective EGFR inhibitor

The clinical efficacy of EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in non-small cell lung cancer (NSCLC) harbouring activating EGFR mutations is limited by the emergence of acquired resistance, mostly ascribed to the secondary EGFR-T790M mutation. Selective EGFR-T790M inhibitors have been proposed as a new, extremely relevant therapeutic approach. Here, we demonstrate that the novel irreversible EGFR-TKI CNX-2006, a structural analog of CO-1686, currently tested in a phase-1/2 trial, is active against in vitro and in vivo NSCLC models expressing mutant EGFR, with minimal effect on the wild-type receptor. By integration of genetic and functional analyses in isogenic cell pairs we provide evidence of the crucial role played by NF-κB1 in driving CNX-2006 acquired resistance and show that NF-κB activation may replace the oncogenic EGFR signaling in NSCLC when effective and persistent inhibition of the target is achieved in the presence of the T790M mutation. In this context, we demonstrate that the sole, either genetic or pharmacologic, inhibition of NF-κB is sufficient to reduce the viability of cells that adapted to EGFR-TKIs. Overall, our findings support the rational inhibition of members of the NF-κB pathway as a promising therapeutic option for patients who progress after treatment with novel mutant-selective EGFR-TKIs.

Decreased glutathione biosynthesis contributes to EGFR T790M-driven erlotinib resistance in non-small cell lung cancer

Epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors such as erlotinib are novel effective agents in the treatment of EGFR-driven lung cancer, but their clinical impact is often impaired by acquired drug resistance through the secondary T790M EGFR mutation. To overcome this problem, we analysed the metabonomic differences between two independent pairs of erlotinib-sensitive/resistant cells and discovered that glutathione (GSH) levels were significantly reduced in T790M EGFR cells. We also found that increasing GSH levels in erlotinib-resistant cells re-sensitised them, whereas reducing GSH levels in erlotinib-sensitive cells made them resistant. Decreased transcription of the GSH-synthesising enzymes (GCLC and GSS) due to the inhibition of NRF2 was responsible for low GSH levels in resistant cells that was directly linked to the T790M mutation. T790M EGFR clinical samples also showed decreased expression of these key enzymes; increasing intra-tumoural GSH levels with a small-molecule GST inhibitor re-sensitised resistant tumours to erlotinib in mice. Thus, we identified a new resistance pathway controlled by EGFR T790M and a therapeutic strategy to tackle this problem in the clinic.

Kardiotoxizität und Krebstherapie: Therapieassoziierte kardiale Morbidität bei Patienten mit auf Herz- oder Lungenerkrankung hindeutender Symptomatik

Ziele: Kardiale Schädigung ist eine mögliche Komplikation bei Krebstherapien. Ziel dieser Studie war zum einen die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen verschiedenen Formen der Strahlentherapie des Thorax (ST), der Chemotherapie (CT), der Tumoroperation (TO) sowie der endokrinen Therapie (ET) und dem Vorliegen von Herzerkrankungen. Zum andern sollten die Assoziationen dieser Therapien mit der Serumkonzentration des N-terminalen Pro-B-Typ natriuretischen Peptids (NT-proBNP) untersucht werden.Methoden: Eine Gruppe von 374 konsekutiven Krebspatienten, die wegen einer auf eine Herz- oder Lungenerkrankung hinweisenden Symptomatik überwiesen worden waren, wurden prospektiv untersucht.Ergebnisse: Die Prävalenz von Herzkrankheiten betrug 36,9%. Eine Vorbehandlung mittels ST vor 1995 (n = 19) war im Vergleich zur Kontrollgruppe (keine ST oder ST wegen rechtsseitigem Mammakarzinom ab 1995; n = 311) sowohl mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für eine Herzkrankheit (bereinigte Odds Ratio: 10,3; 95%-Konfidenzintervall: 3,1-34,0) als auch mit höheren Ln-transformierten NT-proBNP-Werten assoziiert (p < 0,01). Mit Anthrazyklin behandelte Patienten (n = 54) zeigten höhere bereinigte Ln(NT-proBNP)-Werte als die Kontrollgruppe (keine CT; n = 243; p < 0,01), jedoch keine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Herzkrankheiten.Schlussfolgerung: Während ST vor 1995 und Anthrazyklin-haltige CT mit kardialen Auswirkungen assoziiert waren, gab es keine Belege für schädliche kardiale Auswirkungen einer ST mit zeitgemäßer Kardioprotektion, CT ohne Anthrazykline, TO oder ET.Übersetzung aus Oncology 2013;85:137-144 (DOI: 10.1159/000354299)

Auswirkungen unterschiedlicher BRCA-Mutationen auf das Überleben bei epithelialem Ovarialkarzinom: Eine retrospektive, monozentrische Untersuchung

Ziele: Das Ziel dieser Studie war, zu untersuchen, ob die onkologischen Entwicklungen von BRCA1- und BRCA2-assoziierten Ovarialkarzinomen unterschiedlich korrelieren.Methoden: Genetische Daten und klinische Merkmale wurden mit der progressionsfreien Überlebenszeit (PFS) und der Gesamt-Überlebenszeit (OS) in Korrelation gesetzt.Ergebnisse: Die Daten von 147 Patientinnen mit BRCA-Mutation wurden ausgewertet (119 BRCA1-positiv und 28 BRCA2-positiv). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 69 Monaten betrug das mediane PFS bei den BRCA1-Patientinnen 27,2 Monate und bei den BRCA2-Patientinnen 45,46 Monate (p = 0,03). Das mediane OS betrug bei den BRCA1-Patientinnen 77,23 Monate und bei den BRCA2-Patientinnen 111,47 Monate (p = 0,08).Schlussfolgerung: Bei Frauen mit epithelialem Ovarialkarzinom in Verbindung mit einer BRCA-Mutation ist die BRCA2-Mutation im Vergleich zur BRCA1-Mutation mit Vorteilen beim PFS und einem Trend zu Vorteilen beim OS assoziiert.Übersetzung aus Oncology 2013;85:122-127 (DOI: 10.1159/000353786)

Reexposition gegenüber mTOR-Hemmern bei Patienten mit metastasierendem Nierenzellkarzinom und mit Progression unter einer vorhergehenden mTOR-Hemmer-Therapie

Ziel: Ziel der Studie war festzustellen, ob eine erneute Exposition gegenüber einem «Mammalian target of rapamycin»(mTOR)-Hemmer (Everolimus oder Temsirolimus) in dritter oder vierter Therapielinie nach sequenzieller Anwendung eines gegen den «Vascular endothelial growth factor»(VEGF)-Rezeptor gerichteten Wirkstoffs und eines mTOR-Hemmers eine durchführbare und wirksame Behandlungsstrategie bei Patienten mit metastasierendem Nierenzellkarzinom (mRCC) darstellt.Methoden: Aufgenommen wurden Patienten, die zwischen dem 30. März 2001 und dem 15. September 2011 in 1 von 2 Institutionen (Hôpital Européen Georges-Pompidou, Paris; Medizinische Universität Wien) mit einer VEGF-Target-Therapie, einem mTOR-Hemmer und anschließend mit einem zweiten mTOR-Hemmer behandelt worden waren. Die Auswertung der bildgebenden Untersuchungen zur Ermittlung der objektiven Ansprechrate und Therapiedauer (TD) erfolgte gemäß den «Response Evaluation Criteria in Solid Tumors», Version 1.0.Ergebnisse: 12 Patienten erfüllten die Einschlusskriterien. Nach einer Behandlung mit 1 oder 2 VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase-Hemmern erhielten 7 Patienten zuerst Everolimus und 5 Patienten zuerst Temsirolimus. Unabhängig von der Therapiesequenz sprachen 6 der 12 Patienten (50%) auf Everolimus und 4 von 12 Patienten (33%) auf Temsirolimus an; 3 Patienten (25%) sprachen auf keinen der beiden Wirkstoffe an. Die mediane TD (95%-Konfidenzintervall) für Everolimus → Temsirolimus betrug 10,3 Monate (8,8-19,2 Monate) und für Temsirolimus → Everolimus 5,8 Monate (2,9-19,3 Monate).Schlussfolgerung: Trotz der begrenzten Teilnehmerzahl zeigen die Ergebnisse, dass eine mTOR-Reexposition als integraler Bestandteil einer sequenziellen Behandlungsstrategie beim mRCC durchführbar ist.Übersetzung aus Oncology 2013;85:8-13 (DOI: 10.1159/000350005)

Radiochemotherapie versus Chemotherapie allein bei Magenkrebs nach operativer R0-Resektion: Eine Meta-Analyse randomisierter Studien

Ziel: Die aktuellen nationalen Leitlinien enthalten Empfehlungen der Kategorie 1 für perioperative Chemotherapie (CT) oder adjuvante Radiochemotherapie (RCT) bei chirurgischer Resektion eines Magenkarzinoms im Stadium IB-IIIB. Wir führten eine Meta-Analyse randomisierter Studien durch, in denen CT und RCT bei chirurgischer Resektion prospektiv gegenübergestellt wurden.Methoden: Wir durchsuchten PubMed und EMBASE nach randomisierten, kontrollierten klinischen Studien zur Entwicklung des gastrischen Adenokarzinoms bei Patienten nach R0-Resektion. Die adjuvante CT und RCT wurden als Interventionen verglichen, unabhängig von den CT-Schemata. Die primären Zielgrößen waren das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das Gesamtüberleben. Mit dem «Random-Effects»-Modell von Mantel-Haenszel wurden die Effektstärken berechnet.Ergebnisse: Sechs Studien mit insgesamt 1171 Teilnehmern wurden ausgewertet; 599 Patienten waren einer adjuvanten RCT und 572 einer alleinigen CT randomisiert zugeordnet worden. Die RCT war im Vergleich zur alleinigen CT mit einem signifikant längeren DFS assoziiert (Odds-Ratio: 1,48; 95%-KI: 1,08-2,03). Beim Gesamtüberleben bestand jedoch kein signifikanter Unterschied (Odds-Ratio: 1,27; 95%-KI: 0,95-1,71). In Bezug auf die Toxizität wurden in 5 Studien keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen festgestellt.Schlussfolgerung: Bei Patienten mit Magenkarzinom war die adjuvante RCT nach einer R0-Resektion mit einem längeren DFS assoziiert als die CT allein. Es bleibt angezeigt, weitere Studien zur Prüfung neuer systemischer Wirkstoffe in Verbindung mit einer Strahlentherapie zu konzipieren.Übersetzung aus Oncology 2014;86:79-85 (DOI: 10.1159/000354641)

Cisplatin plus Capecitabin als Erstlinien-Chemotherapie beim rezidivierenden oder metastasierenden Kopf-/Hals-Plattenepithelkarzinom: Erfahrungen außerhalb eines Studien-Settings

Ziel: Cisplatin/5-Fluorouracil (5-FU) ist ein anerkanntes palliatives Chemotherapie-Schema bei Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region, das die Lebensqualität erhöht, jedoch nicht das Gesamtüberleben verlängert. Durch Verwendung von Capecitabin anstelle von 5-FU entfällt die Morbidität einer Infusionsbehandlung, was von potenziellem Nutzen für das Wohlbefinden des Patienten ist. In dieser Studie werden die Behandlungsergebnisse unter Cisplatin plus Capecitabin (PX) außerhalb eines Studien-Settings betrachtet.Methoden: Die Daten konsekutiver Patienten, die eine solche Behandlung in einem Zentrum erhalten hatten, wurden retrospektiv analysiert. Cisplatin (mittlere Dosis: 75 mg/m2) wurde an Tag 1 und Capecitabin (mittlere Dosis: 808 mg/m2 zweimal täglich) an den Tagen 1-14 eines 3-wöchigen Zyklus verabreicht; insgesamt wurden bis zu 6 Zyklen durchgeführt.Ergebnisse: 65 Patienten (Altersmedian: 58,6 Jahre) erhielten im Median 4 Zyklen Chemotherapie. Die Gesamtansprechrate betrug 30,7% bei einem medianen Gesamtüberleben von 7,3 Monaten. Die Behandlung wurde gut vertragen; bei 10,7% traten Neutropenien 3. Grades, bei 1,5% solche 4. Grades auf; weitere Toxizitäten vom Schweregrad 4 kamen nicht vor. Ein Patient verstarb unter der Therapie an neutropenischer Sepsis. Wegen Nebenwirkungen brachen 27% der Patienten die Chemotherapie vorzeitig ab.Schlussfolgerung: Die außerhalb klinischer Studien durchgeführte PX-Behandlung wurde gut vertragen. Die Ergebnisse sind vergleichbar mit denen früherer Publikationen. Durch die einfache Verabreichung und den Nutzen im Hinblick auf den Patientenkomfort stellt sie eine attraktive Alternative zur Standard-Palliativtherapie dar.Übersetzung aus Chemotherapy 2013;59:1-7 (DOI: 10.1159/000348816)

Positive Korrelation zwischen Baseline-Befund in der PET oder PET/CT und klinischen Parametern beim Multiplen Myelom

Unlängst ist die Positronenemissionstomographie (PET) im Rahmen einer Reihe prospektiver Studien als Prädiktor des klinischen Verlaufs beim Multiplen Myelom (MM) untersucht worden; hierbei wurden die Anzahl 18F-Fluorodesoxyglucose (FDG) anreichernder fokaler Läsionen (FL) und die Intensität des Tumormetabolismus als wichtige Surrogatmarker für die Erstellung einer Prognose ermittelt. In unserer Studie stellten wir die anfänglichen klinischen Merkmale der MM-Patienten den PET-Parametern - der FL-Anzahl und dem maximalen «standardized uptake value» (SUVmax) - gegenüber. Insgesamt wurden 59 Patienten, bei denen zwischen August 2004 und Februar 2012 ein MM diagnostiziert worden war, in die Auswertung einbezogen. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung hatten 23 Patienten (40,0%) ≤3 FL, 11 Patienten (18,6%) 4-9 FL und 25 Patienten (42,4%) ≥10 FL. Der mediane SUVmax betrug 5,3 (Bereich 0-24,3), und bei 40 Patienten (67,8%) war der SUVmax > 4. Die Gruppe mit einem SUVmax ≤ 4 und diejenige mit einem SUVmax > 4 unterschieden sich in keinem klinischen Merkmal signifikant. Zwischen der Gruppe mit ≤3 und derjenigen mit >3 FL bestanden hingegen bei mehreren klinischen Indizes signifikante Unterschiede: Erhöhte β2-Mikroglobulin- und Lactatdehydrogenase-Werte, eine Anämie und eine weiter fortgeschrittene Erkrankung gingen gemäß Durie-Salmon-Stadieneinteilung mit >3 FL im Baseline-PET-Scan einher. Ungünstige Befunde im anfänglichen PET-Scan korrelieren positiv mit prognostisch relevanten klinischen Parametern. Von den PET-Parametern korrelieren FL mit höherer Wahrscheinlichkeit gut mit der Aggressivität und Pathophysiologie der Krankheit als der SUVmax.Übersetzung aus Acta Haematol 2014;131:193-199 (DOI: 10.1159/000354839)

Nutzen einer Zweitmeinung bei Bronchialkarzinom: Keine Nierenmetastase, sondern eine synchrone renale Primärneoplasie

Hintergrund: Wenn bei vorliegendem Lungentumor mittels Bildgebung eine Raumforderung in der Niere entdeckt wird, lässt das ein metastasiertes nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom vermuten, kann aber auch eine andere Ursache haben.Vorstellung des Falls: Wir beschreiben den Fall einer Patientin, bei der eine Nierenmetastase und, darauf basierend, ein Stadium-IV-Bronchialkarzinom diagnostiziert worden waren. Um zu einer Zweitmeinung zu gelangen, wurden die histopathologischen Daten überprüft und zusätzliche bildgebende Untersuchungen durchgeführt, gefolgt von einer Lungenoperation und einer Kryoablation der Nierenläsion. Hierbei stellte sich heraus, dass die beiden Tumoren unterschiedlichen Ursprungs waren; einerseits handelte es sich um ein nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, andererseits um ein Nierenzellkarzinom.Diskussion: Wenn im CT-Scan eines Patienten mit Bronchialkarzinom eine Raumforderung in der Niere zu sehen ist, bedeutet das nicht zwingend eine Metastasierung. Die Diagnose muss unbedingt durch eine Gewebeprobe gesichert werden, insbesondere wenn ein synchroner Primärtumor möglich ist.

Kardiale Verträglichkeit von Trastuzumab und einem Anthrazyklin-haltigen Behandlungsschema bei gleichzeitiger Verabreichung im Rahmen einer adjuvanten Chemotherapie bei Brustkrebs

Hintergrund: Retrospektive Analysen deuten darauf hin, dass Anthrazyklin-haltige Behandlungsschemata bei Patientinnen mit Her2(humaner-epidermaler-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2)-positivem Brustkrebs gegenüber Schemata ohne Anthrazyklin möglicherweise überlegen sind. Allerdings sind sowohl Trastuzumab als auch Anthrazyklin mit Kardiotoxizität verbunden; bisher ist nicht geklärt, wie Trastuzumab in Kombination mit einem Anthrazyklin einzusetzen ist, um die Kardiotoxizität zu minimieren.Patientinnen und Methoden: Zwischen 2010 und 2013 behandelten wir 41 Patientinnen mit Her2-positivem Mammakarzinom (H+ Gruppe) 1× wöchentlich (q1w) mit Paclitaxel (wP) gefolgt von 75 mg/m2 Epirubicin, Fluorouracil und Cyclophosphamid (FEC) alle 3 Wochen (q3w) sowie q1w Trastuzumab (H); 57 Her2-negative Patientinnen (H- Gruppe) erhielten wP gefolgt von FEC (100 mg/m2) ohne Trastuzumab. Zum Zeitpunkt der Therapieeinleitung, nach der wP-Gabe und nach der FEC-Therapie untersuchten wir routinemäßig die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) mittels Echokardiographie und verglichen die Werte beider Gruppen.Ergebnisse: In der H+ Gruppe fiel die LVEF von 63,2% auf 60,9% (p = 0,030) und in der H- Gruppe von 63,9% auf 61,9% (p = 0,009) ab. Zwischen beiden Gruppen bestand kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die Verringerung der LVEF im Laufe der Chemotherapie (0,968 vs. 0,978: n.s.; p = 0,6457). Fälle von schwerer Kardiotoxizität oder dekompensierter Herzinsuffizienz traten in keiner Gruppe auf.Schlussfolgerung: Bei gleichzeitiger Gabe von Epirubicin (q3w; 75 mg/m2) und Trastuzumab im Rahmen einer adjuvanten Therapie war keine Verschlechterung der kardialen Verträglichkeit zu beobachten.Übersetzung aus Breast Care 2014;9:46-51 (DOI: 10.1159/000358754)