Eggert Stockfleth

Clinical investigations of Toll-like receptor agonists

Background: Toll-like receptors (TLR) represent a family of surface molecules that function as primary sensors of the innate immune system to recognize microbial pathogens. Ligand binding to TLR results in activation of cellular signaling pathways that regulate expression of genes involved in inflammation and immunity. Objective: Use of synthetic TLR ligands (agonists) for treatment and prevention of infectious and neoplastic diseases. Methods: Review of literature about clinical investigations of agonists of TLR 4, 7, 8, and 9. Results/conclusions: Imiquimod was the first TLR agonist approved for treatment of anogenital warts, actinic keratosis and superficial basal cell carcinoma in humans. Several other agonists of TLRs 4, 7, 8 and 9 were also shown to be effective for treatment of infections and cancers and, furthermore, were used as adjuvants for vaccination. Based on safety and efficacy of the TLR agonists used to date, applications are likely to increase in the future.

mTOR inhibitor-associated dermatologic and mucosal problems

Campistol JM, de Fijter JW, Flechner SM, Langone A, Morelon E, Stockfleth E. mTOR inhibitor‐associated dermatologic and mucosal problems.
Clin Transplant 2010 DOI: 10.1111/j.1399‐0012.2010.01232.x.
© 2010 John Wiley & Sons A/S.

Resiquimod, a topical drug for viral skin lesions and skin cancer

Introduction: Resiquimod is an immune response modifier which stimulates cells through a toll-like receptors (TLR) 7 and 8 dependent pathway resulting in activation of immune responses that are effective against viral and tumor lesions. Areas covered: Studies on genital herpes, hepatitis C and actinic keratosis (AK) as well as papers of molecular activities of resiquimod were identified by a PubMed search. Although effective against genital HSV-2 in animal models, development of topical resiquimod for the treatment of recurrent genital herpes in humans was stopped due to inconsistent results in clinical trials. Reduction of HCV viral load was achieved by oral application but was associated with unacceptable side effects. Topical treatment of AK was well tolerated and effective with clearance rates higher compared to imiquimod. The molecular mode of action underlying the clinical efficacy primarily depends on cytokine induction in TLR7/8 expressing dendritic cells in the skin. Expert opinion: Topical resiquimod was shown to be a safe and effective treatment option for AK and appears to have potential as a treatment modality for patients with extended skin areas affected with AK (field cancerization). Resiquimod may also have potential for the therapy or prevention of epithelial viral infections.

The use of sinecatechins (polyphenon E) ointment for treatment of external genital warts

Introduction: Sinecatechins is a standardized extract of green tea leaves, containing a mixture of catechin compounds. The 15% ointment has been approved for the topical treatment of condylomata acuminata (CA), caused by particular human papillomaviruses (HPV), mainly HPV types 6 and 11. Objective: To update the use of sinecatechins for treatment of CA and to describe possible mechanisms involved in the mode of action. Areas covered: The clearance rate of wart lesions after treatment with sinecatechins is similar to other topically applied drugs, like imiquimod and podophyllotoxin, but recurrences are seen less frequently after treatment with sinecatechins. The molecular mode of action underlying the clinical efficacy has yet not been characterized, but the following properties are likely to be involved in the regression of genital warts: activation of cellular immune reactions, induction of cell cycle arrest and apoptosis, inhibition of HPV gene expression. Expert opinion: Sinecatechins is a safe and effective treatment option for CA. Due to the variety of molecular activities of catechins the product has great potential for application to other viral and tumor lesions in the future.

Sinecatechins (Polyphenon E) ointment for treatment of external genital warts and possible future indications

Introduction: Sinecatechins was the first botanical drug licensed for treatment in humans in the US. It is approved for the topical treatment of external genital and perianal warts. Some properties of the polyphenolic components included in sinecatechins suggest additional therapeutic potential for other skin diseases. Areas covered: Studies and articles describing therapeutic application of sinecatechins or green tea polyphenols in viral and proliferative skin diseases or investigating molecular activities relevant for the mode of action were identified by a PubMed search using ‘sinecatechins’, ‘green tea polyphenols’, ‘polyphenon E’ and ‘EGCG’, each combined with ‘skin cancer’ and ‘genital warts’ as search criteria. Although a number of molecular mechanisms of green tea polyphenols were described, the exact mode of action operative in regression of genital warts is not yet clear. It may involve both antiproliferative, pro-apoptotic and antiviral activities that probably also account for efficacy against other skin disorders. Expert opinion: In addition to treatment of skin tumors, sinecatchins may also be used to protect against photocarcinogenesis. Considering antioxidative properties of polyphenols and the capability to enhance DNA repair, sinecatechins appears attractive for primary prevention of nonmelanoma skin cancer either as additive in sunscreens or as dietary supplement for oral administration.

Maligne epitheliale Tumoren

Maligne Tumoren der Haut sind die haufigste Krebsart des Menschen. Basalzellkarzinome werden in einem anderen Kapitel abgehandelt (Kap. „Basalzellkarzinom“), wahrend die weiteren epithelialen malignen Tumoren hier betrachtet werden. Die Ursachen von Hautkrebs sind vielfaltig und umfassen genetische Faktoren, wie beispielsweise eine herabgesetzte DNA-Reparaturkapazitat, exogene kanzerogene Faktoren (uberwiegend UV-Bestrahlung), aber auch verschiedene humane Papillomviren (HPV), chemische Karzinogene, ionisierende Strahlen und Immunsuppression. Individuelle Faktoren, wie etwa Hautfarbe, Dicke des Stratum corneum, Immunstatus oder chronisch entzundliche Erkrankungen der Haut, konnen weitere Risikofaktoren sein.

Corticosteroid-Pulstherapie bei Alopecia areata: 10-Jahres-Langzeitergebnisse

Hintergrund: Zur Wirksamkeit der Corticosteroid-Pulstherapie bei Alopecia areata (AA) liegen nur wenige Daten vor. Ziel: Mit dieser Studie sollten die Langzeitergebnisse von Patienten unter Methylprednisolon-Bolustherapie untersucht werden. Methoden: In diese Studie wurden 60 Patienten eingeschlossen, die zwischen 1995 und 2000 eine Behandlung erhalten hatten. Die Kurzzeitergebnisse wurden im Jahr 2000 analysiert. Die Untersuchung der Langzeitergebnisse von 30 Patienten erfolgte 2010 mithilfe eines telefonischen Fragebogens. Ergebnisse: Bei 10/30 Patienten war 6 Monate nach der Bolusgabe ein signifikantes Haarwachstum zu beobachten. Die Hälfte der Patienten mit multifokaler AA hatte nach 6 Monaten auf die Therapie angesprochen, aber weniger als ein Viertel der Patienten mit Alopecia totalis (AT) und Alopecia universalis (AU) waren Responder. Die Untersuchung der Langzeitergebnisse erfolgte nach durchschnittlich 12,3 Jahren; 8/10 der initialen Responder hatten eine leichte oder keine Erkrankung und 14/20 initialen Non-Responder litten an schwerer AA. Schlussfolgerungen: Diese Studie bestätigte die geringe kurz- und langfristige Wirksamkeit dieser Behandlung bei AT und AU.

Vergleichende Studie der systemischen Entzündungsreaktionen bei Psoriasis vulgaris und allergischer Kontaktdermatitis

Hintergrund: Psoriasis vulgaris (PV) ist mit einer niedriggradigen systemischen Entzündung verbunden. Ziel: Die Serummuster von Zytokinen und Wachstumsfaktoren wurden bei Patienten mit PV und allergischer Kontaktdermatitis (ACD) sowie bei gesunden Probanden untersucht, um systemische Entzündungsreaktionen bei diesen Erkrankungen zu beschreiben und zu vergleichen. Methoden: Insgesamt 12 entzündungssensitive Biomarker wurden mit Hilfe der Evidence Investigator™ Biochip-Technologie gleichzeitig analysiert. Ergebnisse: Bei PV waren der proinflammatorische Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), Interferon-γ (IFN-γ), die Interleukine IL-1β, -2, -6, -8 und das Monozyten-Chemotaktische Protein-1 (MCP-1) erhöht. Bei ACD waren 2 Marker (TNF-α und MCP-1) erhöht und das regulatorische Zytokin IL-10 wies einen niedrigeren Wert auf. Das proinflammatorische IL-2 hatte bei PV und ACD die stärksten Korrelationen mit anderen pro- bzw. antiinflammatorischen Zytokinen, während IL-6 positiv mit dem Psoriasis Area and Severity Index korrelierte. Die Konzentrationen der Wachstumsfaktoren korrelierten mit MCP-1, jedoch nur bei PV. Schlussfolgerung: Obwohl PV eine vielfältigere proinflammatorische systemische Reaktion induziert, ist auch ACD mit einem systemischen Anstieg von Entzündungsmediatoren verbunden.

Routinemäßiges Hautkrebs-Screening in Deutschland: Bilanz nach 4 Jahren

Hintergrund: Im Jahr 2008 wurde in Deutschland das Hautkrebs-Screening in die gesetzlichen Gesundheitsleistungen für Personen ≥35 Jahre aufgenommen. Bisher nehmen 95% der ca. 3500 niedergelassenen Dermatologen an diesem Programm teil, das von den gesetzlichen Krankenkassen finanziert wird. Ziel: Bewertung des deutschen Hautkrebs-Screenings aus der Sicht der Dermatologen. Methoden: Seit 2009 wurden an rund 2000 Dermatologen landesweit einmal jährlich standardisierte Fragebögen verschickt, in denen es um die jeweiligen Patienten, Screenings und Behandlungen sowie um die persönlichen Erfahrungen und Einstellungen der Dermatologen beim Hautkrebs-Screening geht. Für die Jahre 2009, 2010 und 2011 wurde eine deskriptive Datenanalyse durchgeführt. Ergebnisse: In den Jahren 2009, 2010 bzw. 2011 führten Dermatologen 1380, 1364 bzw. 1348 Screenings mit einem durchschnittlichen Honorar von 21,50, 22,10 bzw. 21,93 EUR durch. 32,9, 46,6 bzw. 53,3% der Dermatologen waren mit dem Hautkrebs-Screening ziemlich bzw. sehr zufrieden, und eine steigende Anzahl an Dermatologen (69,4, 80,0 bzw. 83,1%) stellte eine bessere Qualität der Gesundheitsversorgung bei Hautkrebs seit 2008 fest. Schlussfolgerung: Das Hautkrebs-Screening wird von deutschen Dermatologen weithin akzeptiert und zunehmend häufiger durchgeführt.

Wirksamkeit, Verträglichkeit und Patientennutzen der ultraschallgestützten Wundreinigung gegenüber chirurgischem Débridement

Hintergrund: Es wurde gezeigt, dass niederfrequenter Ultraschall eine Alternative zum chirurgischen Wunddébridement (WD) ist und die Wundheilung stimuliert; allerdings liegen hierzu nur wenige Daten vor. Ziel: Vergleich von Wirksamkeit, Verträglichkeit und Nutzen der beiden Wundbehandlungsmethoden. Methoden: Monozentrische, prospektive, randomisierte, kontrollierte klinische Studie zur Beurteilung der von den Patienten berichteten Behandlungsergebnisse und der klinischen Wirksamkeit der ultraschallgestützten Wundreinigung (UAW) im Vergleich zum WD. Ergebnisse: Insgesamt wurden 67 Patienten behandelt. Beide Behandlungen zeigten gute Wirksamkeit und Verträglichkeit: 88% der UAW-Patienten und 85,2% der WD-Patienten berichteten einen mehr als geringfügigen Nutzen. Die Lebensqualität besserte sich signifikant. In beiden Gruppen kam es zu einer Besserung des Wundstatus und zu einem Rückgang der Schmerzen. Schlussfolgerung: Im Vergleich zum Goldstandard (WD) zeigt die UAW die gleiche hohe Wirksamkeit, einen ähnlichen Patientennutzen und eine verbesserte Lebensqualität. Beide Verfahren sind für die äußerst nutzbringende leitlinienbasierte Behandlung chronischer Wunden gleichermaßen geeignet.