Elena Terhalle

Personalized Medicine for Chronic Respiratory Infectious Diseases: Tuberculosis, Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Diseases, and Chronic Pulmonary Aspergillosis.

Chronic respiratory infectious diseases are causing high rates of morbidity and mortality worldwide. Tuberculosis, a major cause of chronic pulmonary infection, is currently responsible for approximately 1.5 million deaths per year. Although important advances in the fight against tuberculosis have been made, the progress towards eradication of this disease is being challenged by the dramatic increase in multidrug-resistant bacilli. Nontuberculous mycobacteria causing pulmonary disease and chronic pulmonary aspergillosis are emerging infectious diseases. In contrast to other infectious diseases, chronic respiratory infections share the trait of having highly variable treatment outcomes despite longstanding antimicrobial therapy. Recent scientific progress indicates that medicine is presently at a transition stage from programmatic to personalized management. We explain current state-of-the-art management concepts of chronic pulmonary infectious diseases as well as the underlying methods for therapeutic decisions and their implications for personalized medicine. Furthermore, we describe promising biomarkers and techniques with the potential to serve future individual treatment concepts in this field of difficult-to-treat patients. These include candidate markers to improve individual risk assessment for disease development, the design of tailor-made drug therapy regimens, and individualized biomarker-guided therapy duration to achieve relapse-free cure. In addition, the use of therapeutic drug monitoring to reach optimal drug dosing with the smallest rate of adverse events as well as candidate agents for future host-directed therapies are described. Taken together, personalized medicine will provide opportunities to substantially improve the management and treatment outcome of difficult-to-treat patients with chronic respiratory infections.

Relapse-free cure from multidrug-resistant tuberculosis in Germany

Multidrug-resistant (MDR) tuberculosis (TB), defined by bacillary resistance against rifampicin and isoniazid, has been identified as a global threat to mankind [1]. According to the latest report by the European Centres for Disease Prevention and Control, and World Health Organization (WHO) regional office for Europe, only approximately 50% of MDR-TB patients in Europe reach favourable treatment outcomes [2]. Successful treatment outcomes are achieved for less than 25% of patients with extensively drug-resistant (XDR)-TB (MDR plus resistance against a least one fluoroquinolone and one second-line injectable drug) in the European Union/European Economic Area Countries [2]. Under optimal conditions we observed similar rates of relapse-free cure in patients with M/XDR-TB and non-M/XDR-TB http://ow.ly/SRvd30hPu73

Tuberkulose — Standards der Diagnostik und Therapie 2018

ZusammenfassungDeutschland ist ein Niedriginzidenzland für Tuberkulose. Gerade weil die Erkrankunge hier selten ist, muss sie bei der Anamnese als Differenzialdiagnose präsent sein. Für die Diagnostik sind bildgebende Verfahren sowie mikro- und molekularbiologische Tests nötig. Die Behandlung bei Tuberkulose ist langwierig, eine Standardtherapie dauert mindestens sechs Monate. Sind die Erreger gegen Standardmedikamente resistent, kann es deutlich länger dauern. Dann sind individuelle Lösungen gefragt.

Treatment responses in multidrug-resistant tuberculosis in Germany

BACKGROUND Excellent treatment outcomes have recently been reported for patients with multi/extensively drug-resistant tuberculosis (M/XDR-TB) in settings where optimal resources for individualised therapy are available. OBJECTIVE To ascertain whether differences remain in treatment responses between patients with M/XDR-TB and those with non-M/XDR-TB. METHOD Patients with TB were prospectively enrolled between March 2013 and March 2016 at five hospitals in Germany. Treatment was conducted following current guidelines and individualised on the basis of drug susceptibility testing. Two-month and 6-month sputum smear and sputum culture conversion rates were assessed. A clinical and radiological score were used to assess response to anti-tuberculosis treatment. RESULTS Non-M/XDR-TB (n = 29) and M/XDR-TB (n = 46) patients showed similar rates of microbiological conversion: 2-month smear conversion rate, 90% vs. 78%; culture conversion rate, 67% vs. 61%; time to smear conversion, 19 days (IQR 10-32) vs. 31 days (IQR 14-56) (P = 0.066); time to culture conversion, 39 days (IQR 17-67) vs. 39 days (IQR 6-85) (P = 0.191). Both clinical and radiological scores decreased after the introduction of anti-tuberculosis treatment. CONCLUSION There were no significant differences in scores between the two groups until 6 months of treatment. Under optimal clinical conditions, with the availability of novel diagnostics and a wide range of therapeutic options for individualised treatment, patients with M/XDR-TB achieved 6-month culture conversion rates that were compatible with those in patients with non-M/XDR-TB.

Extensively drug-resistant tuberculosis in long-term travellers

We read with interest the Grand Round by Nicole Salazar-Austin and colleagues, who reported a young child with extensively drug-resistant tuberculosis after returning from India to the USA. Recently, we admitted a previously healthy man aged 20 years to our hospital in Germany who developed fever and productive cough 3 months after returning from Chennai, India, where he worked for 1 year as a teacher in a community project. The symptoms were initially misdiagnosed as community-acquired pneumonia and it took at least 14 days until a chest radiograph was done and 3 weeks until drug-resistant Mycobacterium tuberculosis was detected in sputum by molecular methods. Genotypic drug-resistance testing (GenoType MTBC, Hain Lifescience, Nehren, Germany) on sputum identified bacillary mutations in codon S315T1 of katG gene (isoniazid resistance), in codon S531L of rpoB gene (rifampicin resistance), in codon D94G of gyrA gene (fl uoroquinolone resistance), and in codon A1401G of rrs gene (amikacin, capreomycin, and kanamycin resistance). Phenotypic detection of drug resistance confi rmed triglycerides of coconut and palm kernel oils. Ingested caprylic acid gets metabolised to acetoacetate or 3-hydroxybutyrate in the liver, these ketone body sources of metabolic energy being able to cross the placenta and blood–brain barrier independent of GLUT1. Reports of the 2007 Zika outbreak in Micronesia made no mention of an increased incidence of microcephaly. A retrospective analysis of the 2013 French Polynesian outbreak documented an incidence of microcephaly much lower than that reported in Brazil. Of note is that, unlike Brazil, coconut is a food staple in that part of the world. Although speculative at this point, the habitual intake of GLUT1-independent medium-chain triglycerides from coconut might have mitigated the impact of the Zika virus in those outbreaks. The question then becomes whether sources of metabolic energy not reliant on GLUT1 functionality could help protect the fetuses of at-risk women in the current Zika epidemic. Micronesian and French Polynesian experiences could serve as working models to address concerns. Again, timing is of the essence. Especially considering the impact on South America, the impending spread of the Zika epidemic, and the upcoming 2016 Olympics in Brazil.

Typ-17-T-Helferzellen und damit assoziierte Zytokine nach Provokation durch Allergeninhalation bei allergischem Asthma

Hintergrund: T-Helferzellen vom Typ 17 (Th17-Zellen) spielen möglicherweise eine Rolle bei allergischem Asthma. In dieser Studie wurde untersucht, welche Auswirkungen eine Provokation durch Allergeninhalation bei Personen mit allergischem Asthma auf zirkulierende Th17-Zellen und die damit verbundenen Zytokine hat. Methoden: Von 16 Personen mit Atopie und Asthma sowie 10 Personen mit Atopie und ohne Asthma und 10 gesunden Kontrollpersonen wurden vor und 24 h nach der Allergenexposition periphere mononukleäre Blutzellen entnommen. Mittels Durchflusszytometrie und Anfärbung der Th17-Zytokine und ihrer Rezeptoren (Interleukin(IL)-17A, IL-17F, IL-21, IL-22, IL-17R und IL-23R) wurden die Zellen untersucht. Die Zytokinkonzentrationen in den Zellkultur-Überständen wurden mit einem Multiplex-Assay für IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 und IL-23 bestimmt. Ergebnisse: Zu Beginn der Studie hatten die Asthmatiker einen erhöhten Anteil zirkulierender Th17-Zellen (1,2 ± 0,5%) im Vergleich zu den gesunden Kontrollpersonen (0,9 ± 0,66%; p < 0,001), nicht jedoch im Vergleich zu den Nichtasthmatikern mit Atopie (1,13 ± 0,5%). Bei den Asthmatikern war nach der Allergenprovokation ein signifikanter Anstieg der Th17-Zellen auf 1,55 ± 0,4% (p < 0,05) und ein Trend zur Signifikanz beim Anstieg der Expression von IL-17R von 3,4 ± 4,3% auf 6,86 ± 6,84% (p = 0,06) zu verzeichnen. Außerdem trat nach der Exposition eine signifikante Reduktion der IL-21-positiven Zellen von 3,46 ± 1,85% auf 2,33 ± 1,37% ein (p < 0,001). Bei der Expression von IL-17F, IL-22 und IL-23R lagen keine signifikanten Unterschiede vor. Die IL-17A-Konzentration im Kulturüberstand war bei den Asthmatikern signifikant höher als bei den gesunden Kontrollpersonen, und 24 h nach der Allergenprovokation stieg die IL-17A-Konzentration signifikant an. Schlussfolgerungen: Der Anstieg der Th17-Zellzahl und IL-17A-Konzentration bei atopischem Asthma nach der Provokation durch Allergeninhalation deutet auf eine mögliche Rolle von Th17 bei allergeninduzierten Reaktionen der Atemwege hin. Übersetzung aus Naji N, et al: T helper 17 cells and related cytokines after allergen inhalation challenge in allergic asthmatics. Int Arch Allergy Immunol 2014;165:27-34 (DOI: 10.1159/000367789)

Eignung kleiner bronchoskopischer Tumorproben für die Genotypisierung von Lungenkarzinomen

Hintergrund: In biomarkerbasierten klinischen Studien zum fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer; NSCLC) sind in der Regel ausschließlich Biopsieproben zulässig, da zytologische Proben aufgrund eines geringen Gehalts an Tumorzellen und einer suboptimalen DNA-Menge als problematisch gelten. Ziele: Unser Ziel war es, 2 Aspekte von bronchoskopischen Biopsie- und zytologischen Proben zu beurteilen: 1) den Anteil der Tumorzellen und die Menge der DNA in den Proben sowie 2) die Nachweisgrenze des Scorpion-ARMS (ARMS = amplification refractory mutation system) in endoskopischen Proben, die im klinischen Alltag genommen wurden. Methoden: Im Screening testeten wir 679 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC gemäß den Richtlinien der European Society for Medical Oncology auf das Vorliegen einer aktivierenden EGFR-Mutation. Die diagnostischen Tumorgewebe-Proben wurden charakterisiert. Ein Verdünnungsexperiment wurde durchgeführt, um den für ein zuverlässiges Testergebnis mindestens erforderlichen Anteil an neoplastischen Zellen zu bestimmen. Ergebnisse: Die chirurgischen Biopsieproben, bronchoskopischen Zangenbiopsie-Proben und per Nadelaspiration gewonnenen zytologischen Proben besaßen einen mittleren Tumorzell-Anteil von 70% versus 30% versus 20% und einen quantitativen DNA-Gehalt von 2500 ng versus 1610 ng versus 1440 ng. Die EGFR-Mutationsrate betrug insgesamt 11%, wobei kein Unterschied zwischen den verschiedenen Probenarten bestand. Die Verdünnungsexperimente ergaben, dass die Nachweisgrenze von der Art der Mutation abhängig ist. Für ein wahres negatives Ergebnis im Hinblick auf die Exon-19-Deletion und die Exon-21-L858R-Punktmutation war ein Tumorzell-Gehalt von mindestens 10% bzw. 25% erforderlich. Schlussfolgerungen: Bronchoskopisch entnommene Zangenbiopsie-Proben und per Nadelaspiration gewonnene Zellproben sind für eine präzise EGFR-Mutationsanalyse mittels quantitativer Single-Gen-Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion geeignet. Technologien mit höherer analytischer Sensitivität werden derzeit entwickelt und sollten auch diese endoskopischen Tumorproben abdecken. Übersetzung aus Dooms C, et al: Suitability of small bronchoscopic tumour specimens for lung cancer genotyping. Respiration 2014;88:371-377 (DOI: 10.1159/000366136)

Endoskopische Lungenvolumen-Reduktion mit Endobronchialventilen bei Patienten mit schwerem Emphysem und etablierter pulmonaler Hypertonie

Hintergrund: Eine der häufigsten Formen der pulmonalen Hypertonie (PH) ist die im Rahmen einer chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD). Bisher waren Patienten mit schwerem Emphysem und etablierter PH wegen der Gefahr einer Rechtsherzdekompensation von Behandlungsmaßnahmen zur endoskopischen Lungenvolumen-Reduktion (ELVR) ausgeschlossen. Ziel: Das Ziel dieser Pilotstudie war die Beurteilung der Durchführbarkeit und Wirksamkeit der ELVR mit Einweg-Endobronchialventilen (EBV) bei dieser speziellen Patientengruppe. Methoden: Sechs Patienten mit COPD, schwerem heterogenem Emphysem und etablierter PH wurden prospektiv eingeschlossen und jeweils vor und 90 Tage nach einer ELVR mit unilateraler Implantation eines EBV einer Rechtsherzkatheter-Untersuchung und klinischen Beurteilung unterzogen. Ergebnisse: Diese Studie war nicht auf Teststärke zum Nachweis statistisch signifikanter Unterschiede in den Endpunkten ausgelegt. 90 Tage nach der ELVR waren Symptome, Lungenfunktion und Hämodynamik bei 5 von 6 Patienten verbessert (1 Patient zeigte eine Normalisierung, 1 verschlechterte sich leicht). Die mittlere Hämodynamik verbesserte sich vom Studienbeginn bis 90 Tage nach der ELVR wie folgt: mittlerer pulmonalarterieller Druck: -2,5 ± 3,5 mm Hg; pulmonalarterieller Verschlussdruck: -4,3 ± 8,3 mm Hg; Herzindex: 0,3 ± 0,6 l/min/m2; 6-min-Gehstrecke: 59 ± 99 m. Die ELVR wurde bei allen Patienten ohne PH-assoziierte Komplikationen durchgeführt. Schlussfolgerung: Unseres Wissens ist dies die erste prospektive, monozentrische Pilotstudie zur Beurteilung der Durchführbarkeit und Wirksamkeit der ELVR bei Patienten mit etablierter PH. Die ELVR war praktikabel und führte bei 5 von 6 Patienten zur Verbesserung der klinischen und hämodynamischen Parameter. Diese Ergebnisse müssen in größer angelegten, kontrollierten Studien gesichert werden. Übersetzung aus Eberhardt R, et al: Endoscopic lung volume reduction with endobronchial valves in patients with severe emphysema and established pulmonary hypertension. Respiration 2015;89:41-48 (DOI: 10.1159/000368369)

Koronare Herzkrankheit bei Kandidaten für eine Lungentransplantation: Rolle der routinemäßigen invasiven Untersuchung

Hintergrund: Eine atherosklerotische Krankheitslast von ausreichender Schwere, um Kandidaten für eine Lungentransplantation einem erhöhten Risiko für Endorganschäden nach der Transplantation auszusetzen, gilt als relative Kontraindikation für die Lungentransplantation. Ziele: Das Ziel dieser Studie war die Bewertung unserer gegenwärtigen Praxis der Herzuntersuchung mittels Koronarangiographie bei Lungentransplantationskandidaten im Alter von ≥50 Jahren. Methoden: Wir analysierten retrospektiv 50 konsekutive Kandidaten für eine Lungentransplantation im Alter von ≥50 Jahren, bei denen am UniversitätsSpital Zürich im Zeitraum von 2009 bis 2013 eine Koronarangiographie durchgeführt worden war. Für jeden Patienten wurde mit einer für die Schweizer Bevölkerung rekalibrierten Version des PROCAM-Rechners das Risiko eines akuten koronaren Ereignisses ermittelt. Ergebnisse: Das geschätzte Risiko für das Auftreten eines akuten koronaren Ereignisses innerhalb der folgenden 10 Jahre betrug in der Studienkohorte (n = 50) im Median 4,2% (Quartilsabstand 1,9-7,6), was als niedriges Risiko gilt. Bei 16% der Patienten wurde das Risiko als mittelhoch eingestuft. Bei 66% der Patienten ergab die Koronarangiographie keine Hinweise auf eine koronare Herzkrankheit (KHK). Bei 28% der Patienten wurde eine KHK ohne signifikante Stenosierung diagnostiziert. Bei 6% der Patienten waren signifikante koronare Stenosen zu sehen, die eine perkutane Koronarintervention erforderlich machten. Zwischen dem Koronarstatus und dem Risiko-Score bzw. dem kardiovaskulären Risikoprofil war keine Korrelation festzustellen. Schlussfolgerungen: Die hohe Prävalenz asymptomatischer KHK bei Kandidaten für eine Lungentransplantation, die keine Korrelation mit einem gängigen klinischen Risiko-Score zeigt, untermauert die hohe Bedeutung der Koronarangiographie für die Beurteilung des Zustands der Koronararterien. Diese Untersuchung könnte kardiovaskuläre Ereignisse nach der Transplantation verhindern und die langfristigen Überlebensraten verbessern. Übersetzung aus Wild J, et al: Coronary artery disease in lung transplant candidates: role of routine invasive assessment. Respiration 2015;89:107-111 (DOI: 10.1159/000368368)

Rekombinantes humanes lösliches Thrombomodulin zur Behandlung akuter Schübe idiopathischer pulmonaler Fibrose: Eine retrospektive Studie

Hintergrund: Die akute Exazerbation einer idiopathischen pulmonalen Fibrose (AE-IPF) kann zum Tod führen, und es ist über Anomalien des Gerinnungssystems bei Patienten mit AE-IPF berichtet worden. Rekombinantes humanes lösliches Thrombomodulin (rhTM) bildet mit Thrombin einen Komplex, um die Blutgerinnung zu inaktivieren. Außerdem hemmt es das «high-mobility group box protein 1» (HMGB-1) und trägt so zur Suppression des Entzündungsgeschehens bei. Ziel: Das Ziel der Studie war die Beurteilung der Wirksamkeit von rhTM in der Behandlung der AE-IPF. Methoden: Wir werteten retrospektiv die Krankenakten von 41 Patienten mit AE-IPF aus, die im Zeitraum von 2006 bis 2013 in unsere Institution aufgenommen worden waren. Die klinischen Symptome und Verläufe von 16 Patienten, die mit rhTM behandelt wurden (rhTM-Gruppe), wurden mit denen von 25 konventionell behandelten Patienten (Kontrollgruppe) verglichen. Die Patienten erhielten eine 3-tägige Pulstherapie mit einem Kortikosteroid (CS), gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit einer herabgesetzten Dosis des CS. Die Patienten in der rhTM-Gruppe erhielten außerdem 6 Tage lang rhTM (0,06 mg/kg/Tag) als Initialtherapie in Kombination mit dem CS. Ergebnisse: Außer in Bezug auf die D-Dimer-Konzentration bestanden zu Studienbeginn keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Im Vergleich zur Kontrollgruppe hatte die rhTM-Gruppe nach 3 Monaten eine signifikant höhere Überlebensrate (40 vs. 69%; p = 0,048). Ein univariates Cox-Regressionsmodell zeigte, dass die Laktatdehydrogenase-Konzentration und die rhTM-Therapie die prädiktiven Faktoren für das Überleben waren. Was unerwünschte Ereignisse angeht, so traten bei 1 Patienten in der rhTM-Gruppe geringgradige Blutungsereignisse auf. Schlussfolgerung: Als Erweiterung einer konventionellen Therapie verbessert rhTM möglicherweise das Überleben bei Patienten mit AE-IPF. Übersetzung aus Isshiki T, et al: Recombinant human soluble thrombomodulin treatment for acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: A retrospective study. Respiration 2015;89:201-207 (DOI: 10.1159/000369828)