G. Goerz

Langzeit-exposition von ratten mit hexachlorbenzol (HCB): Einfluß auf die porphyrin-ausscheidung im urin und auf das cytochrom P-450 in der leber

Adult female Wistar rats were fed with a diet containing 0.05% HCB. About the 55th day of the experiments an increase of porphyrin and its precursors (ALA and PBG) in the urine of the rats can be measured. In contrast the induction of the O-dealcylation reaction of 7-ethoxycoumarin could be already measured 2 days after starting with the HCB feeding. The inhibition of the enzymatic reaction by metyrapone, naphthoflavone, tetrahydrofurane or CO/O2 presents neither the typical pattern of the phenobarbital type nor the typical pattern of the benzpyrene type of cytochrome P-450. When the animals became porphyric (about the 55th day of the HCB exposure) no qualitative changes in the cytochrome P-450 pattern could be demonstrated. The relationship between the enzyme induction in the liver and the porphyria following the HCB application is still remaining unclear.SummaryAdult female Wistar rats were fed with a diet containing 0.05% HCB. About the 55th day of the experiments an increase of porphyrin and its precursors (ALA and PBG) in the urine of the rats can be measured. In contrast the induction of the O-dealcylation reaction of 7-ethoxycoumarin could be already measured 2 days after starting with the HCB feeding. The inhibition of the enzymatic reaction by metyrapone, naphthoflavone, tetrahydrofurane or CO/O2 presents neither the typical pattern of the phenobarbital type nor the typical pattern of the benzpyrene type of cytochrome P-450. When the animals became porphyric (about the 55th day of the HCB exposure) no qualitative changes in the cytochrome P-450 pattern could be demonstrated. The relationship between the enzyme induction in the liver and the porphyria following the HCB application is still remaining unclear.ZusammenfassungWeibliche Wistar-Ratten wurden kontinuierlich mit 0,05% HCB-Futter ernährt. Zwischen dem 54.–57. Tag der HCB-Exposition kommt es bei den Versuchstieren zu einem steilen Anstieg der Porphyrin-Ausscheidung und der Vorstufen (ALA und PBG) im Urin. Im Gegensatz dazu läßt sich bereits am 2. Tag der HCB-Applikation eine Steigerung der O-Desalkylierungs-Aktivität nachweisen. Bei der Anwendung der verschiedenen Inhibitoren: Metyrapon, Naphthoflavon, Tetrahydrofuran und CO/O2 läßt sich das HCB-induzierte Cytochrom weder dem Phenobarbital- noch dem Benzpyren-Typ des Cytochrom P-450 eindeutig zuordnen.

[Hexachlorbenzene (HCB) induced porphyria in rats. Influence of HCB-metabolites on the biosynthesis of heme (author's transl)].

SummaryFemale adult Wistar rats were fed with a diet containing 0.05% hexachlorobenzene (HCB) or its metabolites, pentachlorobenzene (PCB) and pentachlorphenole (PCP). These chlorinated aromatic hydrocarbons produced an increase in the liver cytochrome P-450 content in about the same degree, however, only the application of HCB showed an extremely high rise in the P-450 enzymatic activity expressed in terms of the O-dealkylation of 7-Ethoxycoumarine. No alteration was observed in the urinary porphyrin excretion in the PCB and PCP treated animals, whereas 60 days after the beginning of the HCB application a high level of porphyrins could be detected in the urine of the animals. It seems unlikely therefore that the HCB metabolites (PCB and PCP) are porphyrogenic agents.In addition, although induction of the liver cytochrome P-450 system was observed after PCP pretreatment of the rats over a period of 40 days, the consequent application of HCB did not influence the establishment of the experimental porphyria.ZusammenfassungWeibliche Wistar-Ratten wurden mit einem 0,05% igen Futterzusatz an Hexachlorbenzol (HCB) oder den HCB-Metaboliten Pentachlorbenzol (PCB) bzw. Pentachlorphenol (PCP) behandelt. Die drei chlorierten Aromaten induzieren in ungefähr gleicher Stärke den Cytochrom P-450-Gehalt der Rattenleber, während die O-Desalkylierungsaktivität (gemessen nach Ullrich u. Weber [23]) durch PCP und PCB gering und durch HCB sehr deutlich gesteigert wird. Die Porphyrin-Ausscheidung bleibt während der gesamten Versuchsdauer (80 Tage) nach der PCP- und PCB-Verfütterung unverändert, während sich nach 60 Tagen HCB-Applikation immer eine Porphyrie nachweisen läßt. Es ist damit weitgehend ausgeschlossen, daß die HCB-Metaboliten PCB und PCP die eigentlichen Porphyrogene des HCB sind. Zusätzlich wurde durch PCP-Gabe zunächst eine Induktion des Cytochrom P-450-Systems herbeigeführt (40 Tage PCP-Vorbehandlung) und anschließend HCB appliziert. Trotz dieser Vorbehandlung führt HCB ebenso wie bei den HCB-Kontrollen erst nach 50 Tagen zur Manifestation einer Porphyrie. Es wird damit sehr unwahrscheinlich, daß die HCB-induzierte Porphyrie pathogenetisch mit der Induktion des Cytochrom P-450-Systems direkt verknüpft ist.Female adult Wistar rats were fed with a diet containing 0.05% hexachlorobenzene (HCB) or its metabolites, pentachlorobenzene (PCB) and pentachlorphenole (PCP). These chlorinated aromatic hydrocarbons produced an increase in the liver cytochrome P-450 content in about the same degree, however, only the application of HCB showed an extremely high rise in the P-450 enzymatic activity expressed in terms of the O-dealkylation of 7-Ethoxycoumarine. No alteration was observed in the urinary porphyrin excretion in the PCB and PCP treated animals, whereas 60 days after the beginning of the HCB application a high level of porphyrins could be detected in the urine of the animals. It seems unlikely therefore that the HCB metabolites (PCB and PCP) are porphyrogenic agents. In addition, although induction of the liver cytochrome P-450 system was observed after PCP pretreatment of the rats over a period of 40 days, the consequent application of HCB did not influence the establishment of the experimental porphyria.

Zwischenfall bei der behandlung der porphyria cutanea tarda mit chloroquin (resochin

SummaryAbout a 65-year old patient with the typical clinical and biochemical characteristics of porphyria cutanea tarda (Pct) is reported. After treatment with Resochin® in an erroneously high dosage (1.250 mg instead of 125 mg) an acute crisis set in with a triple increase of porphyrin excretion, fever, tachycardia, hypertension and joint-discomfort. Despite the rise in excretion of total porphyrines in urine to approximately 18.000 mcg/l there was no change in the amount of the porphyrin precursors (ALA, PBG). The pattern of the porphyrin-metabolites (URO-, HEPTA-, HEXA-, PENTA-, COPRO-porphyrin)—expressed in rel.%—does not change during the excessive rise of porphyrin excretion. The duration Resochin®-therapy could obviously not be shortened by an initial too high dosage of chloroquine. The mechanism of action of chloroquine in Pct ist not clear. It is discussed that a change in the permeability of the liver mitochondria leads to a continously increased excretion of porphyrin and to an exhaustion of the hepatic porphyrin pool.ZusammenfassungEs wird über einen 64jährigen Mann mit dem klinischen und biochemischen Vollbild der Porphyria cutanea tarda (P.c.t.) berichtet. Nach einer irrtümlich zu hoch gewählten Resochin®-Behandlung (1,250mg anstelle von 125 mg) kam es zu einer akuten Krise mit dreifacher Steigerung der Porphyrin-Ausscheidung, Fieber, Tachycardie, Hypertonie und Gelenkbeschwerden. Trotz einer Steigerung der Gesamt-Porphyrin-Ausscheidung im Urin auf ca. 20,000 mcg/l kam es nicht zu einer Änderung der Porphyrin-Vorstufen-Ausscheidung (ALA und PBG). Ebenso blieb das prozentuale Verteilungsmuster der Porphyrine (URO-, HEPTA-, HEXA-, PENTA- und KOPRO-Porphyrin) im Urin während dieser Ausscheidungs-Steigerung gleich. Die Behandlungsdauer ließ sich durch diese irrtümlich zu hohe Resochin®-Dosierung offenbar nicht verkürzen. Der Wirkungsmechanismus des Chloroquin bei der P.c.t. wird in einer Änderung der Membran-Permeabilität der Leber-Mitochondrien gesehen, wodurch es über eine kontinuierliche Porphyrin-Mehrausscheidung bis zur Erschöpfung der Porphyrin-Speicher kommen soll.About a 65-year old patient with the typical clinical and biochemical characteristics of porphyria cutanea tarda (Pct) is reported. After treatment with Resochin in an erroneously high dosage (1.250 mg instead of 125 mg) an acute crisis set in with a triple increase of porphyrin excretion, fever, tachycardia, hypertension and joint-discomfort. Despite the rise in excretion of total porphyrines in urine to approximately 18.00 mcg/l there was no change in the amount of the porphyrin precursors (ALA, PBG). The pattern of the porphyrin-metabolites (URO-, HEPTA,- HEXA-, PENTA-, COPRO-porphyrin)-expressed in rel.%-does not change during the excessive rise of porphyrin excretion. The duration Resochin-therapy could obviously not be shortened by an initial too high dosage of chloroquine. The mechanism of action of chloroquine in Pct is not clear. It is discussed that a change in the permeability of the liver mitochondria leads to a continuously increased excretion of porphyrin and to an exhaustion of the hepatic porphyrin pool.

Freie Vorträge II

Bei der Bildung einer Blase an der menschlichen Haut lassen sich pathophysiologisch 3 Phasen unterscheiden. 1. eine Phase der Strukturlockerung, eine Lockerung zwischen den Zellen der Epidermis oder zwischen Epidermis und Corium; 2. eine Phase der Kontinuitatstrennung, eine Spaltbildung; 3. eine Phase des Flussigkeitseinstromes.

Porphyria cutanes tarda: Normalisierung der porphyrin-ausscheidung unter p-aminobenzoat (potaba®)

SummaryTwo patients with porphyria cutanea tarda were treated with p-amino-benzoic acid (Potaba®) (3 × 4 g/day).Normalization of porphyrin-excretion was observed after three respectively 45 days of treatment. Furthermore no influence of the excretion of porphyrin precursors (porphobilinogen or delta-amino-levulinic acid) were noticed. Also, no side effects of this treatment were found.ZusammenfassungEs wird über zwei Patienten mit dem klinischen und biochemischen Vollbild der Porphyria cutanea tarda berichtet, bei denen es nach Behandlung mit 3 × 4 g p-Aminobenzoat (Potaba®) innerhalb von 45 bzw. 3 Tagen zu einer quantitativen und qualitativen Normalisierung der Porphyrin, Ausscheidung kam. Eine Beeinflussung der Ausscheidung an 5-Aminolaevulinsäure und Porphobilinogen erfolgte nicht. Nebenwirkungen wurden unter dieser Behandlung nicht beobachtet.Two patients with porphyria cutanea tarda were treated with p-amino-benzoic acid (Potaba) (3x4g/day). Normalization of porphyrin-excretion was observed after three respectively 45 days of treatment. Furthermore no influence of the excretion of porphyrin precursors (porphobilinogen or delta-amino-levulinic acid) were noticed. Also, no side effects of this treatment were found.

Porphyrin-untersuchungen eines gallensteines bei der erythropoetischen protoporphyrie

SummaryIn the case of a 48 year old woman with characteristic signs of erythropoetic protoporphyria, a solitary gall-stone which had persisted over a period of 10 years was removed.Porphyrin-concentration of this gall-stone was found to be 22.6. mcg/g, which is almost twenty times the concentration of other cholestrol-stones. Besides protoporphyrin, porphyrins with a higher degree of carboxylation were discovered in four different samples by thin layer chromatography.It is postulated that the increased bile-concentration of protoporphyrin in the liver causes the cristallisation of cholestrol and the formation and growth of gall-stones. The biochemical finding of porphyrins with a higher degree of carboxylation indicates that the porphyrins of the gall-stone may not only come from hemolysed erythrocytes but possibly also from metabolites of disturbed hepatic porphyrin biosynthesis.ZusammenfassungEs wird eine 48jährige Frau mit dem klinischen und biochemischen Vollbild einer erythropoetischen Protoporphyrie (EPP) berichtet. Anamnestisch war seit über zehn Jahren ein Gallenstein bekannt, der operativ entfernt wurde. Im Mittel betrug der Porphyrin-Gehalt dieses Steins 22.6 mcg/g und lag damit fast 20fach über dem Gehalt anderer Cholesterinsteine. Bei der dünnschichtchromatographischen Auftrennung fanden sich in vier verschiedenen Proben außer Protoporphyrin noch 30 bis 70 % höher carboxylierte Porphyrine. Es wird diskutiert, ob es durch das kontinuierliche Überfluten der Leber mit Protoporphyrin zur Auskristallisation des Cholesterins und damit zur Gallensteinbildung kommen könnte. Die höher carboxylierten Porphyrine (mehr COOH-Gruppen als Protoporphyrin) sprechen dafür, daß nicht nur die Porphyrine aus den haemolysierten Erythrozyten im Gallenstein zu finden sind und somit auch eine hepatische Porphyrin-Stoffwechselstörung zu diskutieren wäre.