Georg Sauer

Partial Breast Irradiation after Breast-Conserving Surgery

Background:The standard technique of postoperative radiotherapy after breast-conserving surgery is percutaneous irradiation of the entire breast to a total dose of 45–50 Gy which is usually followed by a tumor bed boost. Since the majority of local recurrencesin selected patients occur close to the former tumor bed, the question arises whether a sole tumor bed irradiation might be a therapeutic alternative to total breast irradiation.Methods:A systematic review of relevant literature concerning partial breast irradiation (PBI) up to November 2004 was undertaken. Studies of any design were included for comparison and discussion.Results:Nine unique brachytherapy studies using the multicatheter technique, one the balloon technique (MammoSite™), and eight particular intraoperative radiotherapy (IORT) trials were located of which only one was a randomized trial. Only minor postoperative complications were reported. Preliminary results are similar in terms of local tumor control, disease-free and overall survival. However, the current evidence base of IORT studies is poor.Conclusion:Despite controversies regarding PBI after breast-conserving surgery, results of phase I–II trials suggest that sole tumor bed irradiation might be an appropriate therapeutic alternative for selected breast cancer patients. However, more experience and data from ongoing phase III trials are required to define these new methods to be an appropriate treatment option. Therefore, total breast irradiation still remains the standard irradiation modality even in the treatment of early breast cancer, and PBI should be considered investigational.Hintergrund:Der derzeitige Standard der postoperativen Strahlentherapie des Mammakarzinoms ist die homogene Bestrahlung der Brust bis zu einer Gesamtdosis von 45–50 Gy mit einer Boostbestrahlung des Tumorbetts. Nachdem jedoch der Großteil der Lokalrezidive bei selektierten Patientinnen im Bereich der ehemaligen Tumorhöhle auftritt, wird diskutiert, ob die alleinige Bestrahlung des Tumorbetts die Behandlung der gesamten Restbrust ersetzen kann.Methodik:Als Grundlage dieser übersicht dienten alle zu diesem Thema veröffentlichten Studien sowie darin zitierte Untersuchungen bis einschließlich November 2004.Ergebnisse:Zehn Brachytherapiestudien, von welchen neun die Applikation des Multikathetersystems und eine die des MammoSite™ untersuchen, sowie acht Untersuchungen zur intraoperativen Strahlentherapie, von denen lediglich eine Studie randomisiert war, werden beschrieben und kommentiert. Vorläufige Ergebnisse scheinen hinsichtlich der lokalen Tumorkontrolle, des krankheitsfreien Intervalls sowie des Gesamtüberlebens ähnliche Resultate wie die konventionelle Radiotherapie zu liefern.Schlussfolgerung:Trotz großer Kontroversen bezüglich einer alleinigen Strahlentherapie des Tumorbetts nach Brusterhaltung weisen einige Phase-I/II-Studien darauf hin, dass die alleinige Bestrahlung des Tumorbetts eine entsprechende Therapieoption für ein ausgewähltes Patientenkollektiv darstellen kann. Jedoch reicht die derzeitige Datenlage nicht aus, die alleinige Bestrahlung des Tumorbetts als gleichwertige therapeutische Alternative zur konventionellen Strahlentherapie anzubieten. Randomisierte Studien sind notwendig, um den Stellenwert dieser neuen Bestrahlungstechniken im Verhältnis zum derzeitigen Standard zu definieren.

New molecular targets of breast cancer therapy.

Background: The development of new chemotherapeutic agents and concepts of radiation therapy, administered as primary, adjuvant and palliative therapy, has led to new perspectives in breast cancer therapy. Apart from conventional chemotherapy, recently developed novel agents interfere with molecular mechanisms that are altered in cancer cells. Those targets are not necessarily breast cancer-specific. In this review we will focus on novel agents with potential or already proved benefit to breast cancer patients. Promising strategies include inhibition of growth factor receptors, blocking of tumor angiogenesis and signal transduction pathways, modulation of apoptosis, cancer vaccination, and inhibition of invasion and metastasis. Methods: Reports of relevant studies obtained from a search of MEDLINE and studies referenced in those reports were reviewed. Results: Apart from trastuzumab, other further developed compounds show promising results in clinical studies as a second generation of growth factor inhibitors. Different approaches in anti-angiogenetic therapy are under preclinical and clinical phase-II trials. Pro-apoptotic agents show synergistic effects with docetaxel in a clinical phase-I trial. Other compounds that target HSP 90, histone deacetylase and HMG-CoA reductase target atypical apoptotic pathways being lethal to tumor cells only but not to normal tissue, suggesting a tumor-specific way of action. MMP inhibitors have been demonstrating promising results in patients with refractory malignant pleural effusion in a phase-I trial. Several tyrosine kinase inhibitors currently under clinical investigation preliminarily show hopeful results in patients with advanced breast cancer. Furthermore, recent progress in defining the immunogenic epitopes of tumor antigens has rejuvenated the interest in cancer vaccines. Conclusion: Typical dose escalation studies leading to the highest clinically still tolerated dose do not appear to be equally appropriate for the estimation of efficiency of those compounds as for conventional cytotoxic regimes. Rather, escalation up to an amount of therapeutic agent that is sufficient for maximum target inhibition should be promoted, where classical measures of cytoreduction such as complete or partial remission are replaced both by time to progression and treatment failure as an appropriate measure of the efficacy of an agent.Hintergrund: Die Entwicklung neuer chemo- und strahlentherapeutischer Therapieansätze bietet neue Perspektiven in der systemischen Behandlung des Mammakarzinoms. Abgesehen von der klassischen Chemotherapie setzen diese Medikamente bei den in Tumorzellen veränderten subzellulären Mechanismen an. Wenngleich einige dieser neuen Therapieansätze nicht allein für das Mammakarzinom spezifisch sind, sondern auch in der Behandlung andere Tumorentitäten erprobt oder bereits eingesetzt werden, sollen in dieser Übersichtsarbeit des Umfangs wegen lediglich fünf für das Mammakarzinom relevante Gesichtspunkte besprochen werden: Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren, Invasion und Metastasierung, Angiogenese, Apoptose sowie die Immuntherapie. Methoden: Als Grundlage für diese Übersicht dienten in MEDLINE veröffentlichte Untersuchungen sowie darin zitierte Studien. Ergebnisse: Neben Trastuzumab zeigen neue, weiterentwickelte Substanzen bereits in klinischen Studien viel versprechende Ergebnisse als Inhibitoren von Wachstumsfaktoren. Verschiedene Ansätze der antiangiogenetischen Therapie werden in präklinischen Experimenten untersucht und teilweise in klinischen Studien erprobt. Proapoptotische Ansätze zeigen synergistische Effekte mit Docetaxel in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms. Andere Verbindungen gegen HSP 90, Histondeacetylase und HMG-CoA-Reduktase wirken in entarteten Zellen apoptotisch, nicht aber in Normalgewebe und scheinen somit eine gewissen Tumorspezifität zu besitzen. Die Identifizierung typischer Tumorantigene sowie neue Erkenntnisse immunologischer Mechanismen haben das Interesse der Immuntherapie des Mammakarzinom wiederbelebt. Schlussfolgerung: Typische dosisintensivierte Therapieregime bis zu einer von der Patientin gerade noch tolerierten Maximaldosis scheinen zur Beurteilung von Therapieeffekten solcher neu entwickelter Medikamente nicht geeignet zu sein. Vielmehr stellt die zur Hemmung des jeweiligen molekularen Ziels benötigte minimale Substanzkonzentration eine passende Messgröße dar. Klassische Einschätzungen des Therapieerfolgs anhand der Rate an kompletten oder partiellen Remissionen werden hier abgelöst werden von der Länge des Zeitintervalls bis zur Erkrankungsprogression oder bis zum Therapieversagen.

Tspan-1 is a tetraspanin preferentially expressed by mucinous and endometrioid subtypes of human ovarian carcinomas

In many human cancers, tumor progression was found to be associated with an altered expression of tetraspanins, a group of transmembrane adaptor proteins that are implicated in fundamental cellular processes. Although recognized as a characteristic of malignant cells of various origins, Tspan-1 has not yet been characterized in detail due to lack of specific antibodies. We describe the generation of Tspan-1-specific antibodies and immunohistochemical staining of different subtypes of ovarian carcinomas (n=72) that revealed significant differences in Tspan-1 expression that was pronounced in mucinous and endometrioid tumors. The observation that immunoreactivity was focused in intracellular vesicles often concentrated at the luminal sides of glandular structures further supported the assumption that Tspan-1 is involved in secretory pathways. In the group of serous ovarian carcinomas, pronounced expression of Tspan-1 was observed in FIGO stage III C-classified tumors of advanced stages. In summary, our results show that Tspan-1 is an important characteristic of malignant ovarian cancer cells and a potential therapeutic target.

Prediction of Nodal Involvement in Breast Cancer Based on Multiparametric Protein Analyses from Preoperative Core Needle Biopsies of the Primary Lesion

Purpose: Identification of molecular characteristics that are useful to define subgroups of patients fitting into differential treatment schemes is considered a most promising approach in cancer research. In this first study of such type, we therefore investigated the potential of multiplexed sandwich immunoassays to define protein expression profiles indicative of clinically relevant properties of malignant tumors. Experimental Design: Lysates prepared from large core needle biopsies of 113 invasive breast carcinomas were analyzed with bead-based miniaturized sandwich immunoassays specific for 54 preselected proteins. Results: Five protein concentrations [fibroblast growth factor-2 (FGF-2), Fas, Fas ligand, tissue inhibitor of metalloproteinase-1, and RANTES] were significantly different in the groups of patients with or without axillary lymph node metastasis. All 15 protein parameters that resulted in P values <0.2 and other diagnostic information [estrogen receptor (ER) status, tumor size, and histologic grading] were analyzed together by multivariate logistic regression. This yielded sets of five (FGF-2, Fas, Fas ligand, IP10, and PDGF-AB/BB) or six (ER staining intensity, FGF-2, Fas ligand, matrix metalloproteinase-13, PDGF-AB/BB, and IP10) parameters for which receiver-operator characteristic analyses revealed high sensitivities and specificities [area under curve (AUC) = 0.75 and AUC = 0.83] to predict the nodal status. A similar analysis including all identified parameters of potential value (15 proteins, ER staining intensity, T) without selection resulted in a receiver-operator characteristic curve with an AUC of 0.87. Conclusion: We clearly showed that this approach can be used to quantify numerous proteins from breast biopsies accurately in parallel and define sets of proteins whose combined analyses allow the prediction of nodal involvement with high specificity and sensitivity.

Basal expression of the multidrug resistance gene 1 (MDR-1) is associated with the TT genotype at the polymorphic site C3435T in mammary and ovarian carcinoma cell lines

Resistance to established drugs for cancer therapy is in many cases associated with overexpression of the multidrug resistance gene 1 (MDR-1). Regulation of basal expression of MDR-1 and mechanisms of induction as a result of exposure to cytotoxic substances are still not completely understood. Recent reports have suggested an association of the C3435T polymorphism in exon 26 of the MDR-1 gene with MDR-1 expression in duodenal mucosa cells of healthy individuals. We analyzed the C3435T and G2677T genotypes of 38 mammary and ovarian carcinoma cell lines and measured basal MDR-1 expression by real-time reverse transcriptase-polymerase chain reaction. Cell lines were classified as non-expressing or showing weak basal expression that was found to be significantly associated (six/seven versus 13/31 expressing cell lines; P=0.0448, Fishers exact test) with the TT genotype at position 3435 of the MDR-1 gene.

Molecular Targets of Ovarian Carcinomas with Acquired Resistance to Platinum/Taxane Chemotherapy

Ovarian cancer of epithelial origin remains one of the most lethal malignancies despite response rates of more than 80% in first-line combination chemotherapy with platinum drugs and taxanes following surgery. Poor overall prognosis is mainly due to acquired resistance of the recurring tumor mass to initially used and other chemotherapeutic agents. Therefore, novel therapeutic approaches are based on concepts to prevent (improvement of tumor exposure to drugs) or circumvent drug resistance, e.g. with new drugs structurally related to the currently used cytotoxic agents, other types of cytotoxic substances, or with target-specific novel drugs interfering with signaling and apoptotic pathways. In addition, acquired molecular characteristics of drug resistant ovarian carcinoma cells can be defined by expression profiling at different stages of therapy and might be used as specific targets for tumor-suppressing drugs and prodrugs containing cytotoxic components. Revelation of mechanistic details of drug resistance also provides the basis for the development of therapies with novel or conventional antitumor drugs in combination with specific inhibitors able to re-establish chemosensitivity. In this review, we summarize novel approaches in the treatment of ovarian cancer progressed to drug resistant stages and focus on the discussion of recently reported experimental and early clinical results with potentially useful strategies to overcome or modulate acquired drug resistance.

Multiplexed immunoassays for the analysis of breast cancer biopsies.

Within the last decade, protein microarray technology has been successfully used for the simultaneous quantification of target proteins from minimal amounts of samples in basic and applied proteome research. The robustness and appropriate sensitivity of these miniaturized assays have been demonstrated and thus the transfer to routine and high-throughput applications is now possible. In this study, multiplexed bead-based sandwich immunoassays were used to determine the concentrations of 54 protein analytes, including HER 2 and the estrogen receptor, from ultrasound-guided large-core needle biopsies (LCNBs) from breast cancer patients. Expression levels for HER 2, estrogen receptors and progesterone receptors were also assessed by immunohistochemical routine staining, performed in the clinic on corresponding biopsy samples. The high concordance of the data sets generated with the bead-based protein arrays and by conventional immunohistochemical assessment of HER 2 and the estrogen receptor expressed by breast cancer cells present in the biopsies was demonstrated.

Stage IB Endometrial Cancer

Background:The role of surgical lymph node dissection and adjuvant radiation therapy (RT) in early stage endometrial cancer is no longer clearly defined. The increased appreciation of lymphadenectomy and the absence of survival advantage from adjuvant RT rise controversies how patients should adequately be treated in stage IB endometrial cancer. The aim of this review is to rule out the validity of either treatment option and determine which preference provides the best therapeutic benefit.Methods:Reports of relevant studies obtained from a search of PubMed and studies referenced in those reports were reviewed.Results:Based on the available data in the literature, for stage IB grade 1 or 2, the risk of pelvic relapse is considered too low to justify pelvic RT. However, intravaginal RT (IVRT) should be recommended for those ≥ 60 years old or with lymphovascular invasion (LVI). For patients with stage IB grade 3 (and IC all grades), the treatment recommendation is mainly based on whether surgical lymph node staging was performed. These patients have – without surgical lymph node staging – a high risk of pelvic recurrence and should therefore primarily undergo relaparotomy for lymphadenectomy or pelvic RT as second choice. If these patients had a surgical lymph node staging, then IVRT alone is a reasonable alternative to pelvic RT.Conclusion:Overall survival may not be the only ideal endpoint for stage IB endometrial cancer since causes of death are mostly other than endometrial cancer. Conventional pelvic RT may be overtreatment in some patients, in particular in those patients with a large number of negative lymph nodes after lymphadenectomy. However, negative surgical staging should not be understood as adjuvant RT can be omitted in all patients.Hintergrund:Unklarheit besteht bezüglich des Stellenwertes des operativen Lymphknotenstagings sowie der adjuvanten Strahlentherapie beim frühen Endometriumkarzinom. Der zunehmende Einsatz der pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie und der nicht nachweisbare Überlebensvorteil durch die adjuvante Strahlentherapie nähren die Diskussion darüber, wie Patientinnen mit einem Endometriumkarzinom im Stadium IB korrekterweise behandelt werden sollten. Das Ziel dieser Übersicht ist es, den Stellenwert einer jeden Therapieoption zu überprüfen und ihren jeweiligen Indikationsbereich zu bestimmen.Methodik:Als Grundlage für diese Übersicht dienten in MEDLINE veröffentlichte Untersuchungen sowie darin zitierte Studien.Ergebnisse:Basierend auf verfügbaren Daten ist das Risiko für ein pelvines Rezidiv nach einem Endometriumkarzinom im Stadium IB G1 und 2 als so gering einzustufen, dass eine Beckenbestrahlung generell nicht zu rechtfertigen ist. Dennoch sollten Patientinnen ≥ 60 Jahre und solche mit einer Lymphangioinvasion eine Radiatio des Scheidenstumpfes im Sinne einer vaginalen Einlage erhalten. Im Stadium IB G3 sollte die pelvine und paraaortale Lymphonodektomie durchgeführt werden. Hier stellt die Beckenbestrahlung als alternative Therapieoption zur Lymphonodektomie lediglich die zweite Wahl dar.Schlussfolgerung:Nachdem die meisten Patientinnen mit einem Endometriumkarzinom im Stadium IB eher an ihren Begleiterkrankungen als an ihrem Tumorleiden versterben, erscheint das Gesamtüberleben als alleiniges Entscheidungskriterium für oder wider eine adjuvante Strahlentherapie nicht als der ideale Endpunkt. Sicherlich stellt die adjuvante Beckenbestrahlung bei vielen Patientinnen eine Übertherapie dar; dennoch darf der prognostische Wert eines unauffälligen Lymphknotenstagings nicht dahingehend überinterpretiert werden, bei allen Patientinnen auf eine adjuvante Strahlentherapie verzichten zu können.

Stage IB endometrial cancer. Does lymphadenectomy replace adjuvant radiotherapy

Background:The role of surgical lymph node dissection and adjuvant radiation therapy (RT) in early stage endometrial cancer is no longer clearly defined. The increased appreciation of lymphadenectomy and the absence of survival advantage from adjuvant RT rise controversies how patients should adequately be treated in stage IB endometrial cancer. The aim of this review is to rule out the validity of either treatment option and determine which preference provides the best therapeutic benefit.Methods:Reports of relevant studies obtained from a search of PubMed and studies referenced in those reports were reviewed.Results:Based on the available data in the literature, for stage IB grade 1 or 2, the risk of pelvic relapse is considered too low to justify pelvic RT. However, intravaginal RT (IVRT) should be recommended for those ≥ 60 years old or with lymphovascular invasion (LVI). For patients with stage IB grade 3 (and IC all grades), the treatment recommendation is mainly based on whether surgical lymph node staging was performed. These patients have – without surgical lymph node staging – a high risk of pelvic recurrence and should therefore primarily undergo relaparotomy for lymphadenectomy or pelvic RT as second choice. If these patients had a surgical lymph node staging, then IVRT alone is a reasonable alternative to pelvic RT.Conclusion:Overall survival may not be the only ideal endpoint for stage IB endometrial cancer since causes of death are mostly other than endometrial cancer. Conventional pelvic RT may be overtreatment in some patients, in particular in those patients with a large number of negative lymph nodes after lymphadenectomy. However, negative surgical staging should not be understood as adjuvant RT can be omitted in all patients.Hintergrund:Unklarheit besteht bezüglich des Stellenwertes des operativen Lymphknotenstagings sowie der adjuvanten Strahlentherapie beim frühen Endometriumkarzinom. Der zunehmende Einsatz der pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie und der nicht nachweisbare Überlebensvorteil durch die adjuvante Strahlentherapie nähren die Diskussion darüber, wie Patientinnen mit einem Endometriumkarzinom im Stadium IB korrekterweise behandelt werden sollten. Das Ziel dieser Übersicht ist es, den Stellenwert einer jeden Therapieoption zu überprüfen und ihren jeweiligen Indikationsbereich zu bestimmen.Methodik:Als Grundlage für diese Übersicht dienten in MEDLINE veröffentlichte Untersuchungen sowie darin zitierte Studien.Ergebnisse:Basierend auf verfügbaren Daten ist das Risiko für ein pelvines Rezidiv nach einem Endometriumkarzinom im Stadium IB G1 und 2 als so gering einzustufen, dass eine Beckenbestrahlung generell nicht zu rechtfertigen ist. Dennoch sollten Patientinnen ≥ 60 Jahre und solche mit einer Lymphangioinvasion eine Radiatio des Scheidenstumpfes im Sinne einer vaginalen Einlage erhalten. Im Stadium IB G3 sollte die pelvine und paraaortale Lymphonodektomie durchgeführt werden. Hier stellt die Beckenbestrahlung als alternative Therapieoption zur Lymphonodektomie lediglich die zweite Wahl dar.Schlussfolgerung:Nachdem die meisten Patientinnen mit einem Endometriumkarzinom im Stadium IB eher an ihren Begleiterkrankungen als an ihrem Tumorleiden versterben, erscheint das Gesamtüberleben als alleiniges Entscheidungskriterium für oder wider eine adjuvante Strahlentherapie nicht als der ideale Endpunkt. Sicherlich stellt die adjuvante Beckenbestrahlung bei vielen Patientinnen eine Übertherapie dar; dennoch darf der prognostische Wert eines unauffälligen Lymphknotenstagings nicht dahingehend überinterpretiert werden, bei allen Patientinnen auf eine adjuvante Strahlentherapie verzichten zu können.

Increased Radiosensitivity as an Indicator of Genes Conferring Breast Cancer Susceptibility

Purpose:This paper briefly summarizes the research on increased radiosensitivity in breast cancer patients measured by the micronucleus test (MNT) and its association to genetic variants in DNA repair genes. More preliminary data are presented on the distribution of chromosomes and chromosome fragments in micronuclei (MN) in order to gain more information on clastogenic and aneugenic effects and better understand the phenotype of increased radiosensitivity.Material and Methods:Reports of relevant studies obtained from a search of PubMed and studies referenced in those reports were reviewed. In four patients with high MN frequency (three cancer patients, one control) and four probands with low MN frequency, the presence of chromosome fragments or whole chromosomes in MN was determined by fluorescence in situ hybridization analysis for chromosomes 1, 7, and 17.Results:An increased MN frequency in breast cancer patients compared to controls has consistently been reported with high significance. Higher MN frequencies were observed in 20–50% of breast cancer patients. Chromosomal fragments of chromosome 17, but not of chromosomes 1 and 7 were more frequent in the probands with high MN frequency than in those with low frequency (p = 0.045).Conclusion:The MNT detects a cellular phenotype common to a portion of sporadic breast cancer patients. This phenotype is very likely to be genetically determined. For the genetic dissection of breast cancer susceptibility this phenotype may turn out to be more efficient than breast cancer itself. Additional parameters which can be measured simultaneously with the MN frequency may be able to further enhance its usefulness.Ziel:Diese Arbeit fasst die bisherige Forschung zur erhöhten Radiosensitivität bei Brustkrebspatientinnen zusammen, wie sie mit Hilfe des Mikronukleustests (MNT) bestimmt werden kann. Des Weiteren zeigen vorläufige Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungs-(FISH-)Analysen die Verteilung einzelner Chromosomen oder Chromosomenbruchstücke in Mikrokernen (MN), um aneugene oder klastogene Effekte zu detektieren und mehr Informationen über den Phänotyp der erhöhten Radiosensitivität zu erhalten.Material und Methodik:Als Grundlage für diese Übersicht dienten in PubMed veröffentlichte Untersuchungen sowie darin zitierte Studien. Des Weiteren wurden bei vier Probandinnen mit hohen MN-Raten (drei Krebspatientinnen, eine Kontrolle) und vier Probandinnen mit niedrigen MN-Raten MN mittels FISH auf die Frage hin untersucht, ob sie Fragmente oder die ganzen Chromosomen 1, 7 und 17 enthalten.Ergebnisse:Brustkrebspatientinnen und Kontrollen zeigen in der Literatur statistisch signifikante Unterschiede bezüglich der MN-Rate. Höhere MN-Raten wurden bei 20–50% der Brustkrebspatientinnen beobachtet. Die Chromosomenfragmente von Chromosom 17 kamen häufiger bei Probandinnen mit hoher MN-Rate als bei Probandinnen mit niedriger MN-Rate vor (p = 0,045).Schlussfolgerung:Der MNT detektiert einen Phänotyp, welcher einen Anteil der sporadischen Brustkrebspatientinnen erfasst. Dieser Phänotyp ist wahrscheinlich genetisch determiniert. Für genetische Untersuchungen zur Brustkrebssuszeptibilität könnte sich dieser intermediäre Phänotyp als geeigneter erweisen als das Auftreten der Erkrankung Brustkrebs selbst. Zusätzliche Parameter, die zusammen mit der MN-Rate bestimmt werden können, könnten seine Anwendbarkeit verbessern.