Günther Weitzel

Cytostatischer Wirkungsmechanismus der Methylhydrazine

Cytostatic active methylhydrazine derivatives split off formaldehyde after mild dehydrogenation with potassium hexacyanoferrate (III). It is suggested that the primary formedazomethines andN-hydroxymethylderivatives participate in cytostatic efficacy by their alkylating ability (aminomethylation). Formaldehyde alone and its condensation products with hydrogen peroxide especially bis-hydroxymethylperoxide may exert cytostatic effects too.

Anti-Atherosklerotische Wirkung fettlöslicher Vitamine

ZusammenfassungDrei- bis vierjährige atherosklerotische Hühner erhielten mehrere Monate lang hohe Gaben der Vitamine A, E oder K1 oral.Makroskopische Beurteilung und fettchemische Aufarbeitung der einzelnen Aorten ergaben nach Zufuhr von Vitamin K1 keine sichere Beeinflussung der Atherosklerose, während nach Vitamin E erst in sehr hohen Dosen eine Senkung des Gesamtfettgehaltes der Aorten zu beobachten war.Vitamin A zeigte dagegen in allen Versuchsgruppen makroskopisch und fettchemisch deutliche anti-atherosklerotische Effekte. Am wirksamsten erwies sich die kombinierte Verabreichung der Vitamine A und E, wobei eine erhebliche Verminderung der Fettplaques auftrat, verbunden mit Herabsetzung des Gesamtfett- und des Cholesteringehaltes der Aorten.Die Untersuchungen werden ausführlich in Hoppe-Seylers Zeitschrift für Physiologische Chemie veröffentlicht.Für Überlassung der Vitaminpräparate danken wir der Deutschen Hoffmann-La Roche AG., Grenzach.

Cytostatischer Wirkungsmechanismus von Natulan

Hydrogen peroxide and formaldehyde, both products of catabolism of “Natulan”, inhibit DNA polymerase as well as DNA dependent RNA polymerase, as shown in the cell-free system. Formaldehyde, furthermore, interferes with the synthesis of nucleoside triphosphates. N-hydroxymethyl compounds which may be obtained from the breakdown of “Natulan” act like formaldehyde. In addition, there is a strong evidence that they react directly with DNA. Formalhydrazine, an azomethine derivative, is another basic compound of “Natulan” catabolism. It reacts with thiol compounds at 20°C and pH 7.2. The same reactivity, as displayed by the N-hydroxymethyl compounds, is observed when it is tested in the DNA and RNA polymerase systems. 14C-Uridine incorporation by lymphatic leukemic cells was inhibited by “Natulan”, azo-Natulan (dehydrogenated Natulan), 4-formyl-N-isopropyl-benzamide and 4-hydroxymethyl-N-isopropyl benzamide. The two latter compounds reduced the intracellular concentration of the nucleosides, suggesting blockage of nucleoside transport into the cells. This effect has been assigned to the substitution of N-isopropylcarbamide on the benzyl residue. The favorable therapeutic action of Natulan in lymphogranulomatose and other lymphoreticular neoplastics could be due therefore to its specific inhibition of nucleoside transport into the lymphocytes which are dependent on obtaining these compounds from the medium. Am zellfreien System wird gezeigt, daß Hydrogenperoxyd und Formaldehyd—beide als Abbauprodukte von Natulan nachgewiesen—die DNS-Polymerase und die DNS-abhängige RNS-Polymerase hemmen. Formaldehyd hemmt außerdem die Bildung der Nucleosid-triphosphate. N-Hydroxymethyl-Verbindungen, wie sie im Natulan-Abbau entstehen können, wirken wie Formaldehyd; greifen darüber hinaus aber die DNS direkt an. Formalhydrazin, Grundkörper eines im Natulan-Abbau auftretenden Azomethinderivates, reagiert bei 20° und pH 7,2 mit Thiol-Verbindungen. Gegenüber DNS- und RNS-Polymerase verhält sich Formalhydrazin wie eine N-Hydroxymethyl-Verbindung (s. o.). An lymphatischen Rinderleukosezellen wird gezeigt, daß Natulan, Azo-Natulan (=dehydriertes Natulan), dessen Abbauprodukt 4-Formyl-N-isopropyl-benzamid sowie 4-Hydroxymethyl-N-isopropyl-benzamid den Einbau von markiertem Uridin hemmen. Am Beispiel der beiden letzteren Verbindungen wird nachgewiesen, daß es zu einer umfassenden Senkung der intracellulären Nucleosid-Konzentration kommt, da der Eintritt der Nucleoside in die Zellen gehemmt ist. Der Effekt beruht auf der Substitution des Benzylrestes mit N-Isopropyl-carbonamid. Die günstige therapeutische Wirkung von Natulan bei Lymphogranulomatose und anderen lymphoretikulären Neoplasien wird damit erklärt, daß Lymphocyten, die auf Zufuhr von Nucleosiden aus dem Medium angewiesen sind, durch die Hemmung der Nucleosidaufnahme unter Natulan spezifisch geschädigt werden.

Grenzflächenuntersuchungen an langkettigen polaren Verbindungen im Hinblick auf deren biologisches Verhalten

ZusammenfassungMit wesentlich verfeinerten, zum Teil vollkommen neuen Messmethoden wurden monomolekulare Filme zahlreicher, synthetisch dargestellter, bisher meist unbekannter Substanzen untersucht. Die gewonnenen Resultate gestatten eine Klärung der Zusammenhänge zwischen chemischer Struktur und Verhalten im monomolekularen Film, darüber hinaus ergeben sich aufschlußreiche Parallelen zwischen biologischem Verhalten und Filmeigenschaften grenzflächenaktiver Verbindungen.Z. B. werden langkettige methyl-verzweigte Fettsäuren im Stoffwechsel ohne Schwierigkeiten verarbeitet, bei äthyl-, propyl- und butyl-verzweigten Säuren aber nimmt die Abbauhemmung mit wachsender Seitenkette zu. Dementsprechend steigt im monomolekularen Film auf Wasser der Flächenbedarf pro Molekel, wenn der Seitenrest von Methyl- bis Butylvergrößert wird.Die antituberkuläre Wirkung einfach methylierter Fettsäuren ist bei Methylsubstitution an geradzahligen C-Atomen geringer als bei ungeradzahliger Methylierung. Diese Oszillation der Hemmwirkung spiegelt sich wider im Flächenbedarf der Einzelmolekel im monomolekularen Film.Die in säurefesten Bakterien auftretenden verzweigten Fettsäuren bilden flüssige Grenzflächenfilme, so daß ihr Vorkommen als Weichmacherwirkung gedeutet wird. Das gleiche gilt für die von uns im Sekret der Bürzeldrüsen von Enten und Gänsen aufgefundenen verzweigten Säuren.Für die Vitamin-A-Wirksamkeit ist Bedingung das Vorliegen einer hydrophilen Kopfgruppe, die ein ausreichendes Filmbildungsvermögen gewährleistet. Die stabilisierende und das Packungsvermögen unterstützende Aufgabe des Pentaensystems bei Vitamin-A-Verbindungen läßt sich im Film direkt zeigen.