H. Giertz

Vergleichende Untersuchungen ber den anaphylaktischen Schock und den Anaphylatoxinschock an der isolierten Meerschweinchenlunge

Die Dalesehe Histamintheorie der Anaphylaxie (DALE 1929), die dem Histamin die fiihrende Rolle im anaphylaktischen Schock zuspricht, schien eine Zeitlang speziell fiir die Meerschweinehenanaphylaxie durch den Nachweis einer Histaminfreisetzung in der isolierten Lunge (BARTOSCIt, FELDBERG u. NAGEL; DALY: PEAT U. SCHILD; SCHILD) ausreichend gestiitzt. Trotz dieses Nachweises und trotz der J~hnliehkeit der Schocksymptome des Meersehweinehens mit der Histaminwirkung ist die Histamintheorie sp~ter wieder Gegenstand kritischer Betrachtungen geworden (Literatur siehe DOERR; HAHN U. GIERTZ). Selbst fiir das fiihrende Symptom des akuten Meersehweinchenschocks, den Bronchospasmus, ist die Bedeutung des Histamins teils eingeschr/~nkt (DoERI~), tefls ganz geleugnet (FmEBEL) worden. Die Tatsache, dal3 Histamin bei der Meersehweinehenanaphylaxie freigesetzt wird, bezweifeln jedoch auch die Kritiker der Histamintheorie nicht. Die Frage kann daher nur lauten, ob die freigesetzte Histaminmenge ausreicht, die wichtigsten Schocksymptome, speziell den anaphylaktischen Bronehospasmus, in ihrer ganzen Intensit/~t zu erkl/~ren. Im folgenden werden wir versuchea, zu dieser Frage durch Vergleich des anaphylaktischen Schocks mit dem Anaphylatoxinschock Stellung zu nehmen. Der Anaphylatoxinschock fiihrt genau so wie der akute anaphylaktische Sehock des Meerschweinchens dureh einen Bronchospasmus zum Tode. Die Wirkung des Anaphylatoxins beruht dabei nach unseren heutigen Kenntnissen ausschliel31ich auf endogener Histaminfreisetzung (Literatur siehe ROCHA E SILVA; HAHN u. GIERTZ).

Histaminaseaktivierung durch Heparin und Protaminsulfat beim Meerschweinchen

mit Hammelerythroeyten (1:5) absorbiertem und dann inaktiviertem Meerschweinchenserum wurde da.mit eine 2,5%ige Zellsuspension hergestellt. So bel~dene Zellen sind nach unseren Erf~hrungen mindestens 8 Wochen bet 40 C haltbar. Zur Titerbestimmung wurden 0,05 ml dieser Erythrocytensuspension mit 0,5 ml einer Verdtiunungsreihe yon Anti-STHSerum in Meersehweinchensermn gemischt (s. T~belle). Die H/~magglutinationsre~ktion wurde nach 3 Std Zimmertemperatur abgelesen. Der Titer unseres Antiserums lag bet 1 : 6800.

Histamine-Independent Mechanisms in Shock in Guinea-Pigs

Author’s address: Prof. Dr. H. Giertz, Pharmacological Institute of the University, Katharinenstrasse 29, 78 Freiburg i. Br. (Germany) Our investigations as to the role of histamine in anaphylactic, anaphylatoxin and Forssman shock detected some mechanisms which are not induced by the release of histamine. For example, in contrast to anaphylatoxin shock, large doses of antihistamines into saline perfused guinea-pig lungs did not influence the intensity either of the anaphylactic bronchospasm or of the constriction of lung vessels. In the blood-perfused heart-lung preparation of guinea-pigs, the anaphylactic histamine release was as high as in the isolated lung, and the anaphylactic bronchoconstriction was not inhibited by antihistamines. In most preparations, the cardiac output and the blood pressure did not change until heart failure induced by anoxia was apparent. In some experiments heart failure was observed immediately after antigen injection. This early heart failure occurred more frequently in the presence of antihistamines, suggesting that an initial small anaphylactic damage to the heart may have been made visible, enlarged and aggravated by the antihistamine. The early heart failure may be the result of anaphylactic constriction of the pulmonary vessels. In the heart-lung-liver preparation of guinea-pigs, anaphylactic constriction of the liver vessels probably occurred and resulted in decreasing cardiac output, diminished heart volume and depressed blood pressure in the right atrium. In the intact animal, anaphylatoxin shock produced a decrease in the number of white blood cells but this decrease has nothing to do with the bronchospasm as this occurred when red blood cell G i e r t z et al. 47 suspensions were perfused in the heart-lung preparation. Anaphyla-toxin as well as anaphylaxis had an antihistamine-resistant effect on the liver vessels. The acute mortality of guinea-pigs due to anaphylactic bron-chospasm was totally inhibited by antihistamines, but many of the animals died later with congestion of the abdominal organs and dilatation of the right ventricle, but no inflation of the lungs. Perhaps this form of protracted shock may be induced by the antihistamine-resistant constriction of the pulmonary and liver vessels. Somewhat larger doses of antihistamines were needed to reduce the acute mortality in anaphylactic shock than in anaphyla-toxin shock but this may result from the fact that histamine released from the lung itself plays a major part in anaphylaxis in this species.

Histaminase in Shock in Guinea-Pigs

Author’s address: Prof. Dr. F. Hahn, Dept. of Pharmacology, University of Freiburg, 78 Freiburg i. Br. (Germany) During the anaphylactic shock in guinea-pigs a very strong histaminase activity appears in the plasma. This is not the case in Forssman shock, whereas in the anaphylatoxin shock also a histaminase activity occurs, but of lower strength. Experiments showed that the liver is the main source of the histaminase. Antigen injected into the portal vein of sensitized guinea-pigs resulted in a strong histaminase activity occurring in the hepatic vein and this activity was inhibited by aminoguanidine. Since the histaminase appeared very quickly after the antigen injection we assumed that it is released from some sources in the liver. A constituent of liver cells other than histamine might be involved. It was soon found that heparin produced maximal release of histaminase and that the heparin-induced histaminase originated in the liver like in anaphylactic shock. There was no increased activity of plasma histaminase in a heart-lung preparation perfused with heparin-containing blood but as soon as the liver was included in the circulation activity occurred. Of interest was the finding that protamine sulphate (an antagonist of heparin) also produced a strong increase in histaminase activity in the plasma of the intact guinea-pig. 5 mg protamine sulphate have the same effect as 50 units of heparin. However, heparin and protamine inhibited each other in these activations, 1 mg protamine neutralizing 50 units of heparin. Histaminase release may perhaps take place when heparin-like substances react with certain basic proteins in tissues, particularly liver tissue.

Die Wirkung von Periston N bei Ratten mit experimentell erzeugten Nierenschdigungen

SummaryThe effect of Periston N (polyvinylpyrrolidone of low molecular weight of about 10,000) on experimentally produced renal diseases has been investigated in male inbred rats. We used the nephrotoxic nephritis (Masugi nephritis) and the acute intoxication with mercury bichloride (HgCl2) as models and compared Periston N and Tyrode solution.In nephrotoxic nephritis of slight or medium degree both groups were not different in all measured parameters as lethality, survival time, body weight, urine electrolyte, and protein excretion. However, after administration of a large dose of antikidney serum which led to the death of all animals, the treatment with Periston N produced a significant shortening of the survival time. This shortening was not evoked by enhancement of renal insufficiency, since the retention of nonprotein nitrogen, or the inulin clearance, or the excretion of phenole red have not been different during treatment with Periston N or Tyrode solution.The experiments in rats with mercury bichloride intoxication gave also no evidence for an effect of Periston N on the course of the renal insufficiency: Lethality, nitrogen retention, or renal function tests were not influenced by Periston N treatment.The observed shortening of survival time in rats with 100% lethal nephrotoxic nephritis seems to be evoked by enhancement of extrarenal effects of the antikidney serum by Periston N. This assumption is consistent with former results with Forssman shock in guinea-pigs submitted to a Periston N treatment.ZusammenfassungDie Wirkung von Periston N auf den Verlauf von experimentell erzeugten Nierenerkrankungen wurde an männlichen Inzuchtratten untersucht. Als Modelle dienten die Masugi-Nephritis und die akute Vergiftung mit Quecksilber-II-chlorid. Bei einer Masugi-Nephritis leichten bis mittleren Grades hatte Periston N keinen Einfluß auf die Letalität, die Überlebenszeit, die Gewichtskurven oder die Elektrolyt- und Eiweißausscheidung im Harn. Bei Verabreichung einer Antinierenserum-Dosis, bei der alle Tiere starben, trat jedoch unter Periston N-Behandlung eine signifikante Verkürzung der Überlebenszeit um 3–5 Tage ein. Diese Verkürzung wird nicht durch eine Verstärkung der Niereninsuffizienz hervorgerufen, denn die Retention harnpflichtiger Substanzen oder die Inulin-Clearance oder die Phenolrotausscheidung wurden durch Periston N gegenüber Kontrollversuchen mit Tyrodelösung nicht verschlechtert. Gegen einen Effekt von Periston N auf den Verlauf einer Niereninsuffizienz sprechen auch Versuche an Ratten, die mit Quecksilber-II-chlorid vergiftet wurden. Letalität, Stickst-offretention und Nierenfunktion wurden durch Periston N-Gaben nicht beeinflußt.Die beobachtete Verkürzung der Überlebenszeit von Tieren mit einer extrem schweren, in 100% der Fälle tödlichen Masugi-Nephritis beruht daher anscheinend auf einer Verstärkung extrarenaler Wirkungen von Antinierenserum durch Periston N, wie sie auch aus Untersuchungen über den Verlauf des Forssman-Schocks des Meerschweinchens bekannt ist.

Über die Abhängigkeit der anaphylaktischen Reaktionen des Meerschweinchens vom Reinjektionstermin

3. Der Maximalschock bei l%atten lieB sich duroh Vitamin B12 nicht und durch Vitamin Bs nut zu 350/0 im Sinne einer Anticonvulsivwirkung beeinflussen. Unterschwellige Dosen Phenobarbital wurden jedoch durch die Kombination B 6 + B12 roll wirksam. (30 mg Phenobarbita] + 500 mg Vitamin B 6 + i mg Vitamin B12 je Kilogramm intramuskul~r). 4. Gegen audiogene Kr~mpfe zeigten Pyridoxin 9 HC1 und Cyanocobalmin auch bei hohen Dosen keine Schutzwirkung. Es war eher eine Verstitrkung der Xrampferscheinungen festzustel]en. 5. I~ur nach hohen Dosen Vitamin B 6 (300/0 LDso ) war eine signifikante Verlgngerung der l~arkose (90 mg/kg Athyl-crotyl-barbitursgure) bei Mi~usen zu ermitteln. Vitamin B12 verl~ingerte die l~arkose nur in geringem Mal3e. 6. l~ach 500 mg/kg subcutan Vitamin B 6 oder i mg/kg Vitamin B12 konnten nur geringe analgetische Wirkungen beobachtet werden, l~it der Vitaminkombination wurden diese iiberadditiv gesteigert. 7. Versuche am Laufrad mit lV[~usen lie~en erkennen, dab durch Vitamin B 6 eine signifikante Verminderung der Laufleistung hervorgerufen wurde. Dagegen zeigte Vitamin B12 an diesem Versuchsmode]l keine Effekte. Die Kombination der beiden Vitamine hob die Leistungsminderung yon B 6 nicht auf.