Hermann Stefan

Magnetoencephalography in extratemporal epilepsy.

Epilepsy surgery candidates with extratemporal foci represent a particular diagnostic and therapeutic challenge, because of anatomic and functional features of the pertaining areas. In the last decade, novel developments in the field of electrophysiological techniques have offered new approaches to detailed localization of specific epileptic discharges as well as eloquent regions. Magnetoencephalography, in combination with neuroimaging data and simultaneously recorded EEG, yields promising results to clarify centers of epileptic activity and their relationship to structural abnormalites and functionally significant areas. Examples are given to illustrate the range of applications of this method as a contribution to routine presurgical evaluation.

Autonomic auras: Left hemispheric predominance of epileptic generators of cold shivers and goose bumps?

Summary:  Purpose: Autonomic seizures in temporal lobe epilepsies associated with “cold shivers and goose bumps” as a principal ictal sign or aura have only rarely been studied.

Serum Amino Acids, Liver Status, and Antiepileptic Drug Therapy in Epilepsy

Summary: Serum amino acid (AA) profiles are altered in epilepsy. It is not clear whether this is due to the disease process itself or to other variables such as seizure type, seizure frequency, duration of illness, medication, or altered liver function. We investigated serum AA profiles and liver enzymes in 73 epileptic patients and 90 healthy subjects and evaluated the data by analysis of variance to discriminate between age, sex, seizure type, duration of illness, seizure frequency, antiepileptic drug (AED) and increased serum liver enzyme levels, and their putative interaction with the serum A A profile. There was no correlation between the changes in the AA profile and age, duration of illness, seizure frequency, and seizure type. Seventy‐two percent of the AED‐treated patients and 33% of the unmedicated patients showed an increase in one or several serum liver enzymes [alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), and/or γ‐glutamyl transferase (γ‐GT)]; particularly γg‐GT. We observed a significant increase in serum concentrations of glutamine and glycine and decreased levels of taurine, threonine, serine, valine, methionine, isoleucine, leucine, phenylalanine, histidine, tryptophan, and arginine in AED‐treated patients but not in unmedicated patients. These results show that the changes in the serum AA profiles of epileptic patients treated with AEDs occur in patients with alteration of serum liver enzymes; whether this implies a causal relation is still uncertain.

Pain-related somatosensory evoked magnetic fields induced by controlled ballistic mechanical impacts.

Summary The purpose of this study was to investigate cortical processing of painful compared with tactile mechanical stimulation by means of magnetoencephalography (MEG) using the novel technique of mechanical impact loading. A light, hard projectile is accelerated pneumatically in a guiding barrel and elicits a brief sensation of pain when hitting the skin in free flight. Controllable noxious and innocuous impact velocities facilitate the generation of different, predetermined stimulus intensities. The authors applied painful as well as tactile mechanical impacts to the dorsum of the second, third, and fourth digit of the nondominant hand. Pain-related somatosensory evoked magnetic fields (SSEFs) were compared with those following tactile stimulation in seven healthy volunteers. Contralateral primary sensory cortical area activation was observed within the first 70 msec after tactile as well as painful stimulus intensities. Only painful impacts elicited SSEF responses assigned to the bilateral secondary sensory cortical regions and to the middle part of the contralateral cingulate gyrus, which were active at latency ranges of 55 to 155 msec and 90 to 220 msec respectively. Additional long-latency responses occurred in these cortical areas as long as 280 msec after painful stimulation in three subjects. In contrast to tactile stimulation, painful mechanical impacts elicited SSEF responses in cortical areas demonstrated to be involved in central pain processing by previous MEG and neuroimaging studies. Because of its similarity to natural noxious stimuli and the possibility of adjustable painful and tactile impact velocities, the technique of mechanical impact loading provides a useful method for the neurophysiologic evaluation of cortical pain perception.

Empfehlungen zu Blutuntersuchungen und klinischer Überwachung zur Früherkennung des Valproat-assoziierten Leberversagens Ergebnisse einer Konsensus-Konferenz vom 9.5.–11.5. 1997 in Berlin

ZusammenfassungValproat ist ein weitverbreitetes Antiepileptikum mit einem breiten Indikationsspektrum, bei dessen Anwendung seltene, aber schwere Nebenwirkungen wie das Valproat-assoziierte Leberversagen auftreten können. Erstes Symptom ist dabei eine Befindlichkeitsstörung des Patienten. Isolierte Veränderungen von Standardlaborparametern der Leber sind kein Frühindikator. Eine frühzeitige Diagnostik der Komplikation ist daher nach heutigem Wissensstand durch prophylaktische Laborkontrollen nicht möglich. Entscheidend ist die rechtzeitige Erkennung der beginnenden Komplikation auf der Basis klinischer Kriterien, u.U. bei gleichzeitig veränderten Laborparametern. Ein sofortiges Absetzen der Valproinsäure und die gleichzeitige Gabe von Carnitin kann zu einer Unterbrechung des sonst fatalen Ablaufs der Komplikation mit anschließender Erholung führen. Im Rahmen einer Konsensuskonferenz wurden der aktuelle Wissensstand über Früherkennung und Therapie der VPA-induzierten Hepatotoxizität diskutiert. Die Ergebnisse des Konsensus wurden mit dem Ziel einer Verbessung der Arzneimittelsicherheit in einer Empfehlung über Laborkontrollen, Frühdiagnostik und Therapie zusammengefaßt.SummaryValproate is a frequently used antiepileptic drug. It is associated with rare but serious adverse effects like liver failure. The first symptom is impairment of the patient’s well being. Isolated changes of standard laboratory liver parameters are not reliable early indicators. Thus, according to the knowledge of today, prophylactic blood screening cannot predict complications. On the contrary, clinical symptoms are the most relevant indicators of impending complications, eventually supported by laboratory findings. An abrupt withdrawl of valproate and administering carnitin in parallel can interrupt the otherwise fatal course of the complication and induce a subsequent recovery. At a Consensus Conference the current knowledge about early detection and therapy of the valproate-induced serious hepatotoxicity was discussed. The results regarding recommended laboratory screening, as well as diagnostic and therapeutic strategies are reported.

Clinical Monitoring During Carbamazepine Slow‐Release, Once‐Daily Monotherapy

Summary: Forty‐eight patients with complex partial and/ or tonic‐clonic seizures were treated with an 8 p.m. single dose of carbamazepine slow release (CBZ‐SR) monotherapy. The steady‐state serum level profiles of carbamazepine (CBZ) and its metabolites CBZ‐10,11‐epoxide (CBZE) and 10,11‐dihydro‐CBZ‐10,11‐diole (CBZD) during 24 h in 21 of 48 patients treated with daily single doses of 8.4 (±2.4) mg/kg body weight CBZ‐SR were détérmined by a high‐performance liquid chromatography procedure. The 8 a.m. CBZ levels correlated very well with the mean CBZ levels of the 24‐h, profile. Unlike CBZD, the individual 24‐h mean CBZE levels also correlated well with the respective CBZ levels (CBZE = 14.2%± 2.9 of CBZ). Increasing CBZ‐SR doses does not result in a proportional increase of CBZ levels. Clinical efficacy of changing from CBZ standard tablets under mono‐ or combination therapy or from therapy with other antiepileptic drugs to once‐daily evening CBZ‐SR monotherapy or commencement CBZ‐SR therapy in previously untreated patients was monitored in 35 of 48 patients for a period of 8 months to 2 years. Complété seizure control was observed in 51% of patients and more than 75% reduction of seizure frequency in 14%. Eight of 11 previously untreated patients became seizure free. With change from CBZ monotherapy to CBZ‐SR single‐dose therapy, five of six patients became seizure free. Changing from other therapeutic regimens to CBZ‐SR once‐daily evening monotherapy was less successful.

Empfehlungen zu Blutuntersuchungen und der klinischen Überwachung zur Früherkennung des Valproat-assoziierten Leberversagens : Ergebnisse einer Konsensus-Konferenz vom 9.5.-11.5.1997 in Berlin

ZusammenfassungValproat ist ein weitverbreitetes Antiepileptikum mit einem breiten Indikationsspektrum, bei dessen Anwendung seltene, aber schwere Nebenwirkungen wie das Valproat-assoziierte Leberversagen auftreten können. Erstes Symptom ist dabei eine Befindlichkeitsstörung des Patienten. Isolierte Veränderungen von Standardlaborparametern der Leber sind kein Frühindikator. Eine frühzeitige Diagnostik der Komplikation ist daher nach heutigem Wissensstand durch prophylaktische Laborkontrollen nicht möglich. Entscheidend ist die rechtzeitige Erkennung der beginnenden Komplikation auf der Basis klinischer Kriterien, u.U. bei gleichzeitig veränderten Laborparametern. Therapie: Ein sofortiges Absetzen der Valproinsäure und die gleichzeitige Gabe von Karnitin kann zu einer Unterbrechung des sonst fatalen Ablaufs der Komplikation mit anschließender Erholung führen. Im Rahmen einer Konsensuskonferenz wurden der aktuelle Wissensstand über die Früherkennung und die Therapie der VPA-induzierten Hepatotoxizität diskutiert. Die Ergebnisse des Konsensus wurden mit dem Ziel einer Verbesserung der Arzneimittelsicherheit in einer Empfehlung über Laborkontrollen, Frühdiagnostik und Therapie zusammengefaßt.SummaryValproate is a frequently used antiepileptic drug. It is associated with rare but serious adverse effects like liver failure. The first symptom is impairment of the patient’s well being. Isolated changes of standard laboratory liver parameters are not reliable early indicators. Thus, according to the knowledge of today, prophylactic blood screening cannot predict complications. On the contrary, clinical symptoms are the most relevant indicators of impending complications, eventually supported by laboratory findings. Therapy: An abrupt withdrawal of valproate and administering carnitin in parallel can interrupt the otherwise fatal course of the complication and induce a subsequent recovery. At a Consensus Conference the current knowledge about early detection and therapy of the valproate-induced serious hepatotoxicity was discussed. The results regarding recommended laboratory screening, as well as diagnostic and therapeutic strategies are reported.

Pseudospontanbewegungen bei Patienten mit Petit-mal-Anfällen

SummaryThe videotape analysis showed in 26 patients (42% of the investigated patients) ictal motor phenomena which, in the routine clinical examination, could be easily misinterpreted as voluntary spontaneous movements or nervous tics. Such pseudospontaneous movements are differentiated according to the composition of the fundamental movement program into elementary, complex, and scenic seizure phenomena. Moreover, the videotape analysis reveals that pseudospontaneous movements occur in the same patient during petit mal seizures with characteristic EEG changes, as well as during intervals without recognizable EEG changes. It is therefore assumed that small ‘masked’ motor seizures occur more often than conventional EEG methods would suggest. Minimal pseudospontaneous movements are integrated so well into the course of voluntary motor behavior that they are often only detected by a subtle investigate technique (SDA) as an indication of an organic-functional brain disturbance. The occurrence of some pseudospontaneous movements during petit mal seizures appears to be caused by paroxysmal participation of extrapyramidal systems.ZusammenfassungDie Videoanalyse zeigt bei 26 Patienten (42% des untersuchten Kollektives) iktuale motorische Entäußerungen, die bei routinemäßiger klinischer Untersuchung leicht als spontane Willkürbewegungen oder als nervöser Tic verkannt werden. Solche Pseudospontanbewegungen werden je nach Zusammensetzung des zugrundeliegenden Bewegungsprogrammes inelementare, komplexe undszenische Anfallsphänomene unterteilt. Die Videoanalyse zeigt außerdem, daß identische iktuale motorische Entäußerungen bei ein und demselben Patienten mit Petit-mal-Anfällen nicht nur während eines elektroencephalographisch gekennzeichneten Anfalls, sondern auch oftohne sichtbare Veränderungen im EEG auftreten. Es ist daher anzunehmen, daß in Wirklichkeit viel häufiger „maskierte kleine Anfälle“ ablaufen, als die konventionelle EEG-Diagnostik vermuten läßt. Minimalformen von Pseudospontanbewegungen können als motorische Schablone so gut in den Gesamtverlauf der Willkürmotorik integriert werden, daß sie oft nur bei subtiler Untersuchungstechnik (SDA) als Ausdruck einer organischcerebralen Funktionsstörung erkannt werden. Einige Pseudospontanbewegungen bei Petit-mal-Anfällen werden auf eine paroxysmale Beteiligung extrapyramidaler Funktionssysteme zurückgeführt.

Generika in der Epilepsietherapie

The approval of generic preparations for the first two of the so-called new antiepileptic drugs (AEDs; gabapentin and lamotrigine) is reason for the German Society for Epileptology (Deutsche Gesellschaft für Epileptologie; DGfE) to comment from a medical point of view on the usage of generics as AEDs once more in addition to an earlier paper regarding the “aut idem” problem. Generic preparations can in general be used without problems for the initial treatment or for alternative therapy with AEDs if a switch is considered anyhow due to insufficient efficacy or tolerability. However, patients with freedom from seizures and side effects should not be switched unfoundedly from a branded to a generic preparation, between different generics or from an generic to a branded preparation. Therefore, the DGfE recommends correspondent statements on the prescription (crossing of the “aut idem” field or inscription/stamp “no substitution”) as well as informing the patients or their relatives. The potential risks related to switches between different AED preparations with the same active ingredient have to be reasonably low in view of the physician and the patient. If a switch is considered, the patients have to be informed about the risks of seizure recurrence or reduced tolerability and asked for their consent. Otherwise the physician is liable to damage claims in case of occurring problems.ZusammenfassungDie Zulassung von Generika für die ersten beiden der so genannten neuen Antiepileptika (Gabapentin und Lamotrigin) ist für die Deutsche Gesellschaft für Epileptologie (DGfE) Anlass, in Ergänzung zu einem früheren Kommentar zur „Aut-idem“-Problematik aus medizinischer Sicht erneut zum Einsatz von Generika in der Therapie mit Antiepileptika Stellung zu nehmen. Bei einer Neueinstellung oder ohnehin erforderlichen Umstellung einer antiepileptischen Therapie können sie meist problemlos eingesetzt werden. Bei bestehender Einstellung mit Anfalls- und Nebenwirkungsfreiheit sollte ein unbedachter Wechsel von Originalpräparat zu Generikum, von einem Generikum-Präparat zu einem anderen oder von einem Generikum auf ein Originalpräparat unterbleiben. Die DGfE empfiehlt deswegen sowohl entsprechende Angaben auf dem Rezept (Ankreuzen des „aut idem“-Kästchens oder Angabe bzw. Stempel „keine Substitution“) als auch eine Information der Betroffenen oder ihrer Angehörigen. Die mit dem Wechsel zwischen verschiedenen Fertigarzneimitteln eines Wirkstoffs verbundenen Risiken müssen sowohl aus Sicht des behandelnden Arztes als auch aus Sicht der Betroffenen vertretbar gering sein. Bei Anfalls- und Nebenwirkungsfreiheit müssen Betroffene vor einer geplanten Umstellung über das Risiko eines Anfallsrezidivs bzw. von neu auftretenden Nebenwirkungen informiert werden und ihre Zustimmung geben. Ansonsten setzt sich der Arzt bei auftretenden Problemen Schadensersatzansprüchen aus.

Lacosamid (Vimpat®): Bericht eines Expertentreffens zu einem neuen Medikament zur Zusatzbehandlung fokaler Anfälle

ZusammenfassungLacosamid (LCM, R-2-Acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid) gehört zu der Gruppe der funktionalisierten Aminosäuren. In tierexperimentellen Studien erwies sich LCM als ein wirksames Medikament gegen fokale Anfälle und beeinflusst zudem möglicherweise Mechanismen der Entstehung von Epilepsien. LCM wirkt über die Verstärkung der langsamen Inaktivierung von Natriumkanälen ohne die schnelle Inaktivierung spannungsregulierter Natriumkanäle, die für andere Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenytoin oder Lamotrigin bekannt ist, zu beeinflussen. Zudem bindet LCM an das „Collapsin-Response Mediator Protein 2“ (CRMP-2), wobei der resultierende Effekt bisher noch nicht geklärt ist. Die Pharmakokinetik von LCM ist durch eine schnelle und vollständige Aufnahme der Substanz gekennzeichnet. Ein Vorteil für die klinische Anwendung besteht darin, dass LCM von der Nahrungsaufnahme unabhängig resorbiert wird. Ergänzend zur oralen Verabreichung (Tablette, Sirup) ist LCM auch intravenös infundierbar. Aufgrund der Halbwertszeit von 13 Stunden ist eine 2x tägliche Verabreichung möglich. Wegen der renalen Ausscheidung ist bei altersabhängigen oder sonstigen schweren Nierenfunktionsstörung die Dosierung zu verringern. Cytochrom-P-450-Enzyme werden durch LCM weder induziert noch inhibiert. Es wurden keine klinisch relevanten Interaktionen von LCM mit anderen Antiepileptika beobachtet. Dies ist ein wichtiger klinischer Vorteil im Vergleich zu stark enzyminduzierenden Substanzen wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, aber auch Substanzen mit geringerem Interaktionspotential wie Oxcarbazepin und Lamotrigin. Die Zugabe von LCM war in randomisierten, placebokontrollierten Studien bei fokalen Epilepsien in Dosierungen von 200-600 mg/Tag wirksamer als Placebo. LCM kann rasch (1-3 Wochen bis zur zugelassenen Erhaltungsdosis) aufdosiert werden. Die Verträglichkeit von LCM war sowohl bei der parenteralen Applikation als auch der oralen Verabreichung bis auf die für Antiepileptika üblichen dosisabhängigen zentral-nervösen Nebenwirkungen gut. Psychiatrische Nebenwirkungen traten bei 4% der Patienten auf, Veränderungen des Körpergewichts wurden nicht beobachtet. Für die dosisabhängige Zunahme des PR-Intervalls im Elektrokardiogramm um 14,3 ms bei einer Tagesdosis von 400 mg (unter Placebo 11,2 ms) gab es keinen Zusammenhang mit klinischen Symptomen. Dennoch bedarf es weiterer klinischer Beobachtung. Zusammengefasst sprechen Wirksamkeit, schnelle Aufdosierungsmöglichkeit, günstiges Interaktionsprofil und geringes psychiatrisches Nebenwirkungspotential für LCM.AbstractLacosamide (LCM, R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide) belongs to the group of functionalized amino acids. In experimental animal models, LCM proved to be an effective drug against partial seizures and additionally showed a potential effect on the mechanisms of epileptogenesis. LCM selectively enhances slow inactivation of voltage-gated sodium channels without affecting fast inactivation, which is known for other antiepileptic drugs like carbamazepine, phenytoine or lamotrigine. Furthermore, LCM binds to collapsin-response mediator protein 2 (CRMP-2). The resulting effect is still unknown. Lacosamide is rapidly and completely absorbed. Its absorption does not interfere with food uptake. Beside oral application (tablet, syrup), LCM is available as an intravenous formulation as well. An elimination half-life of 13 hours allows for twice-daily dosing. Due to renal excretion, it is necessary to adapt the dosage in elderly or other patients with severe renal impairment. LCM neither induces nor inhibits cytochrome P-450 isoenzymes. No clinically relevant interactions with other antiepileptic drugs have been observed, which is an important clinical advantage compared to strong enzyme-inducing drugs like carbamazepine, phenobarbitale, phenytoine but also to drugs with lesser induction potentials like oxcarbazepine and lamotrigine. Add-on treatment with LCM 200-600 mg/d in randomized, placebo-controlled clinical trials in patients with focal epilepsies was superior to placebo. LCM can be titrated within 1-3 weeks to the labelled dosage range of 200-400 mg/d. Beside the side effects of the central nervous system typical for antiepileptic drugs, the tolerability of LCM was good.Psychiatric side effects occurred in 4% of the patients; changes of body weight were not detected. A dose-dependent prolongation of the PR interval of 14.3 ms under LCM 400 mg/d (placebo 11.2 ms) was detected but no correlation with clinical symptoms could be found. This needs further clinical follow-up In summary, efficacy, titration schedule, favorable pharmacokinetic profile and low psychiatric side effect profile speak in favour of lacosamide.