J. Grassler

[Molecular basis of primary renal hyperuricemia : role of the human urate transporter hURAT1].

ZusammenfassungIn hochindustrialisierten Ländern ist die Hyperurikämie eine der häufigsten Stoffwechselstörungen. Erhöhte Serumspiegel der Harnsäure können zur Präzipitation von Uratkristallen im Bindegewebs- und Skelettsystem sowie in der Niere führen und sich als Gicht klinisch manifestieren. In mehr als 90% der Hyperurikämien ist eine primär verminderte renale Harnsäureausscheidung nachweisbar. Trotz der Identifizierung verschiedener Harnsäuretransportproteine konnte deren pathogenetische Beteiligung an der Auslösung einer primären renalen Harnsäureexkretionsstörung bislang nicht belegt werden. Im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie mit Hypo- und Normourikosurikern gelang erstmals der Nachweis einer Assoziation von Polymorphismen im Gen des humanen Urat1-Transporters (hURAT1) mit einer verminderten renalen Uratausscheidung. Der hURAT1 ist ein Transporter organischer Anionen (SLC22A12) und wird präferenziell in der apikalen Membran proximaler Tubuluszellen exprimiert. Als Antiporter vermittelt er den reabsorptiven Transport von Urat aus dem Lumen in die Tubuluszelle im Austausch gegen organische und anorganische Anionen. Mutationen im hURAT1 mit Funktionsverlust sind eine Ursache hereditärer renaler Hypourikämien. Als Hyperurikämiekandidatengen ist der fein regulierte hURAT1 ein wichtiges Ziel für die Entwicklung und Optimierung neuer diagnostischer Verfahren und pharmakologischer Substanzen zur Therapie primär-renaler Harnsäureausscheidungsstörungen.AbstractIn highly industrialized countries hyperuricemia is one of the most common metabolic disorders. High uric acid blood levels may lead to the manifestation of gout owing to the precipitation of urate crystals in connective tissue, the skeletal system and kidneys. A primary reduction of renal uric acid excretion can be detected in more than 90% of all cases of hyperuricemia. Despite the identification of several uric acid transporting proteins their pathogenetic role for the induction of primary reduced renal uric acid excretion has not yet been verified. As a result of a case-control study on individuals with normal and reduced renal uric acid excretion, an association of polymorphisms in the human urate transporter 1 gene (hURAT1) with primary reduced urate excretion has been demonstrated for the first time. The hURAT1 gene is an organic anion transporter (SLC22A12), which is preferentially expressed in the apical membrane of proximal renal tubule cells. Functioning as an antiporter, hURAT1 mediates the uptake of urate from the lumen into proximal tubule cells in exchange for organic and inorganic anions. Loss-of-function mutations in the hURAT1 gene are a cause of hereditary renal hypouricemia. The precisely regulated hURAT1 is a candidate gene for hyperuricemia and an important target for the development and optimization of new diagnostic approaches and pharmacological interventions of primary reduced renal uric acid excretion.