J. K. Seifert

Liver resection or cryotherapy for colorectal liver metastases

Background and aimsWhile there is promising survival data for cryosurgery of colorectal liver metastases, local recurrence following cryoablation remains a problem. We aimed to compare morbidity and mortality, as well as the recurrence pattern and survival after liver resection and cryotherapy (alone or in combination with resection) for liver metastases.Patients and methodsBetween 1996 and 2002, 168 patients underwent liver resection alone and 55 patients had cryotherapy (25 in combination with liver resection) for colorectal liver metastases. The patient, tumour and operative details were recorded prospectively and the two patient groups were compared regarding morbidity, survival and recurrence.ResultsMore patients had a prior liver resection, liver metastases were smaller and less frequently synchronous, morbidity was significantly lower and hepatic recurrence was significantly more frequent in the cryotherapy group. Five-year survival rates following resection and cryotherapy were comparable (23 and 26% respectively), while overall and hepatic recurrence-free survival was inferior following cryotherapy.ConclusionCryotherapy is a valuable treatment option for some patients with non-resectable colorectal liver metastases. While survival is comparable to that after resection, higher hepatic recurrence rates following cryotherapy should caution against the use of cryotherapy for resectable disease until the results of randomized controlled trials are available.

Cryotherapy for liver metastases.

Abstract Cryotherapy is undergoing a renaissance in the treatment of nonresectable liver tumors. In a prospective case control study we assessed the morbidity, mortality, and efficacy of hepatic cryotherapy for liver metastases. Between January 1996 and September 1999 a total of 54 cryosurgical procedures were performed on 49 patients (median age 66 years, 21 women) with liver metastases. Patient, tumor, and operative details were recorded prospectively. Liver metastases originated from colorectal cancer (n=37), gastric cancer (n=3), renal cell carcinoma (n=2), and other primaries (n=7). Median follow-up was 13 months (1–32). The median number of liver metastases was 3 (range 1–10) with a median diameter of 3.9 cm (range 1.5–11). Twenty-one patients (43%) had cryoablation only, and 28 (57%) had liver resection in combination with cryoablation. One patient (2%) died within 30 postoperative days. Another 13 patients (27%) developed reversible complications. In 19 of 25 patients (76%) with preoperatively elevated serum CEA and colorectal metastases it returned to the normal range postoperatively. Twenty-eight patients (57%) developed tumor recurrence, eight of which with involvement of the cryosite. Overall median survival patients was 23 months, and survival in patients with colorectal metastases was 29 months. Hepatic cryotherapy is associated with tolerable morbidity and mortality. Efficacy is demonstrated by tumor marker results. Survival data are promising; however, long-term results must be provided to allow comparison with other treatment modalities.

[Resection of liver metastases of colorectal tumors. A uni- and multivariate analysis of prognostic factors].

Between September 1985 and December 1994, liver resections with curative intent were performed for liver metastases of colorectal primaries in 76 patients at the department for abdominal surgery of the university of Mainz. Perioperative morbidity and 30-day mortality rates were 30.3% and 6.6% respectively. The 3- and 5-year survival rate was 53% and 36% respectively. For patients with complete tumor removal (RO resection), excluding perioperative mortality, the following factors were associated with more prolonged survival after hepatic resection in univariate analysis. N1 stage of the colorectal primary compared to N2 stage (in patients with positive mesenterial lymph nodes); diameter of the largest metastasis between 2.1 and 3.5 cm; postoperative normalized CEA level (in patients with CEA level elevated to more than 4 ng/dl preoperatively); and wedge resections compared to hemihepatectomies. Regarding disease-free survival, only N1 stage of the colorectal primary compared to N2 stage and diameter of the largest metastasis between 2.1 and 3.5 cm had a positive influence. In multivariate analysis, the diameter of the largest metastasis was the only factor associated with survival time, while disease-free survival was influenced by the largest diameter of the metastasis, patient sex and N stage of the colorectal primary. Whether adjuvant therapies (systemic or regional chemotherapy) after curative resection of colorectal liver metastases is associated with better survival times remains an open question. Some of the above-mentioned prognostic factors may be helpful in selecting patients for entry into adjuvant therapy protocols.ZusammenfassungIn der Klinik für Allgemein- und Abdominalchirurgie der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz wurden in der Zeit von September 1985 bis Dezember 1994 76 Patienten mit Metastasen kolorektaler Primärtumoren unter kurativer Zielsetzung an der Leber reseziert. Die 30-Tage-Letalität und die Komplikationsrate betrugen 6,6 und 30,3%. Die 3- und 5-Jahres-Überlebens-wahrscheinlichkeit nach Lebermetastasenresektion lagen bei 53 und 36%. Innerhalb der Patienten mit R0-Resektion (ohne Letalität) hatten bein univariater Analyse folgende Faktoren einen günstigen Einflu\ auf dieÜberlebens-wahrscheinlichkeit: N1-Klassifikation des Primärtumors im Vergleich zu N2 (bei Patienten mit mesenterialem Lymphknotenbefall), Durchmesser der grö\ten Lebermetastase von 2,1–3,5 cm, ein postoperative normalisierter CEA-Serumspiegel (jeweils bei Patienten mit präoperativ auf > 4 ng/ml erhöhtem CEA-Serumspiegel) und periphere Leberresektionen und Segmentresektionen im Vergleich zu Hemihepatektomien. Auf dasrezidivfreie Überleben hatten nur die N-Klassifikation des Primärtumors N1 im Vergleich zu N2 (bei Patienten mit mesenterialem Lymph-knotenbefall) und der Durchmesser der grö\ten Lebermetastase von 2,1–3,5 cm einen günstigen Einflu\. In der multivariaten Analyse war der Durchmesser der grö\ten Lebermetastase (2,1–3,5 cm am günstigsten) der einzige unabhängige Faktor für dieÜberlebenswahrscheinlichkeit, während in bezug auf dierezidivfreie Überlebens-wahrscheinlichkeit neben dem. Metastasendurchmesser auch das Patientengeschlecht (weiblich besser als männlich) und die N-Klassifikation des Primärtumors (N1 besser als N2) als unabhängige Prognosefaktoren bestätigt wurden. Inwieweit adjuvante Therapiema\nahmen (systemische oder regionale Chemotherapie) nach Metastasen-resektion eine Verbesserung der Prognose nach Leberresektion bewirken können, mu\ z.Z. noch offen bleiben. Jedoch könnten die oben genannten Prognosefaktoren z.T. für die Auswahl von Patienten, die in Studien zur post-operativen adjuvanten Chemotherapie eingebracht werden sollen, hilfreich sein.

PREOPERATIVE DIAGNOSTICS IN PANCREATIC CARCINOMA: WOULD LESS BE BETTER?

Objective: The objective of this study was to investigate the value of preoperative diagnostics in patients with pancreatic carcinoma in terms of tumor diagnosis and evaluation of resectability. Patients/Methods: From 1 September 1985 to 31 December 1997, 408 patients shown by histology to have a ductal (n=330) or periampullary carcinoma (n=78) were treated at our hospital. Results: In determining the presence of tumor, ultrasonography and computed tomography (CT) had a sensitivity of 88.3% and 94.0%, respectively; combined, they had a sensitivity of 96.2%. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) had a sensitivity of 96.2%. Preoperative aspiration biopsy cytology had a sensitivity of 71.4%. No correlation was found in the patients undergoing surgery between the preoperative level of serum CA 19-9 and the presence of distant metastases. Tumor infiltration of the portal vein was shown with a sensitivity of 33.3%, 24.3%, and 76.5% and a specificity of 93.9%, 98.9%, and 65.6% by ultrasonography, CT, and angiography, respectively. Ultrasonography and CT detected liver metastases or peritoneal carcinomatosis with a sensitivity of 35.9% each and a specificity of 91.9% and 91.7%, respectively. Conclusion: This study shows that, in 96% of patients with pancreatic carcinoma, ultrasonography and CT are adequate for diagnosis and for the evaluation of resectability. ERCP is not the method of choice in the diagnosis of pancreatic carcinoma due to its invasiveness and to the fact that it fails to demonstrate the pathological anatomical location of the tumor; it should only be used if a tumor is suspected despite negative results on ultrasonography and CT or as an additional diagnostic method to differentiate between chronic pancreatitis and carcinoma. On account of the low sensitivity of percutaneous aspiration biopsy cytology, this method is not necessary preoperatively and may even lead to the spread of tumor cells. In 7% of patients, routine laparoscopy would additionally show liver metastases or peritoneal carcinomatosis not demonstrated using the imaging techniques.

Die Kryotherapie von Lebermetastasen

Zusammenfassung□ Patienten und MethodikAn der Klinik und Poliklinik für Allgemein- und Abdominalchirurgie der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz wurde zwischen 1. 1. 1996 und 1. 4. 1998 bei 29 Patienten eine Kryotherapie von Lebermetastasen allein oder in Kombination mit einer Resektion in kurativer Zielsetzung durchgeführt.□ ErgebnisNach alleiniger Kryotherapie (n=12) traten keine Komplikationen auf. In der Gruppe der Patienten mit kombiniertem Vorgehen (n=11) verstarb ein Patient an einer Sepsis. Nach Schnittrandvereisung (n=6) kam es je einmal zu einer Gallenfistel und zu einer therapiebedürftigen Aszitesbildung. Von 28 entlassenen Patienten sind bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von elf Monaten 15 (53,6%) rezidivfrei. Bei sieben (25%) kam es zu einem Rezidiv der Vereisungszone, bei neun zu einem Wiederauftreten in der Leber und bei drei Patienten zu extrahepatischen Tumorabsiedlungen.□ SchlußfolgerungUnter der Voraussetzung, daß eine adäquate Plazierung der Kryosonden zur Sicherstellung einer effektiven Vereisungszone möglich ist, ist die alleinige Kryotherapie eine komplikationsarme, parenchymschonende Alternative zur Resektion von Lebermetastasen und erweitert in Kombination mit der Resektion die operativen Behandlungsmöglichkeiten von Lebermetastasen.Abstract□ Patients and MethodBetween 1 Jan 1996 and 1 Apr 1998 29 patients under-went cryosurgical therapy for liver metastasis at the Department of Surgery at the University of Mainz.□ ResultsNo complications occurred following cryosurgery alone (n=12). Within the group of patients with a combined procedure (n=11) 1 patient had temporary liver failure and 1 patient died of sepsis. Following freezing of the cutting zone (n=6) 1 patient showed a bile fistula and 1 ascites. In 15 cases of 28 dismissed patients with remaining destroyed tumor tissue the follow-up showed no tumor recurrence (median follow-up 11 months). On the other hand 9 patients had a tumor recurrence within the liver, 3 patients at extrahepatic regions and 7 patients developed a tumor recurrence within the freezing zone.□ ConclusionCryotherapy may be regarded as a parenchym sparing and safe alternative to liver resection, if adequate probe placement and an effective freezing zone can be established.PATIENTS AND METHOD Between 1 Jan 1996 and 1 Apr 1998 29 patients underwent cryosurgical therapy for liver metastasis at the Department of Surgery at the University of Mainz. RESULTS No complications occurred following cryosurgery alone (n = 12). Within the group of patients with a combined procedure (n = 11) 1 patient had temporary liver failure and 1 patient died of sepsis. Following freezing of the cutting zone (n = 6) 1 patient showed a bile fistula and 1 ascites. In 15 cases of 28 dismissed patients with remaining destroyed tumor tissue the follow-up showed no tumor recurrence (median follow-up 11 months). On the other hand 9 patients had a tumor recurrence within the liver, 3 patients at extrahepatic regions and 7 patients developed a tumor recurrence within the freezing zone.

111-Indium-DTPA-Octreotid-Szintigraphie bei kolorektalen Lebermetastasen

The somatostatin analogue octreotide is effective in the treatment of neuroendocrine and other tumours.111-In-labelled DTPA-octreotide scintigraphy is successful in localizing primary neuroendocrine tumours and metastases and other tumours containing somatostatin receptors. An antiproliferative effect of octreotide was also demonstrated for colorectal carcinoma. Since only about 40% of colorectal carcinomas express somatostatin receptors, we tried to establish whether111-In-labelled DTPA-octreotide scintigraphy is able to reveal the receptor status of liver metastases in patients with colorectal liver metastases. This would be useful in selecting patients for adjuvant therapy studies with octreotide. We performed111-In-labelled DTPA-octreotide scintigraphy in ten patients with nonresectable liver metastases of colorectal origin and curatively resected primary. In nine of ten patients the liver metastases were somatostatin receptor negative, in one patient somatostatin receptor positive. In the patient with somatostatin receptor-positive liver metastases after resection of a rectal carcinoma, the histological examination of the biopsies from the liver metastases showed a solid tumour of neuroendocrinal differentiation. In the repeated histological examination of the specimen of the rectal primary, a small solid tumour with neuroendocrinal differentiation was found between formations of adenocarcinoma (adenoendocrine carcinoma). In our study111-In-labelled DTPA-octreotide scintigraphy did not indicate the receptor status of liver metastases from colorectal carcinoma and was not useful in the planning of therapeutic regimens. For the diagnosis of the receptor status of colorectal liver metastases autoradiographic investigation on tissue biopsies are still necessary. In patients with adenoendocrine carcinomas111-In-labelled DTPA-octreotide scintigraphy may help to histologically differentiate the metastases.ZusammenfassungDas Somatostatinanalogon Octreotid wird zur Therapie neuroendokriner und anderer Tumoren erfolgreich eingesetzt. Die111-Indium-DTPA-Octreotid-Szintigraphie ist ein sensitives Verfahren zum Nachweis des Primärtumors und von Metastasen bei neuroendokrinen Tumoren und anderen Tumoren, die Somatostatinrezeptoren exprimieren. Auch für das kolorektale Karzinom konnte ein antiproliferativer Effekt von Octreotid nachgewiesen werden. Da jedoch nur 40% der kolorektalen Karzinome Somatostatinrezeptoren exprimieren, sollte untersucht werden, ob mittels der111-Indium-DTPA-Octreotid-Szintigraphie bei Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen eine Aussage zum Rezeptorbesatz dieser Metastasen getroffen werden kann, um Patienten für Therapiestudien mit Octreotid auswählen zu können. Bei 10 Patienten mit nicht resektablen Lebermetastasen kolorektaler Karzinome und saniertem Primärtumor wurde eine111-Indium-DTPA-Octreotid-Szintigraphie durchgeführt. Bei 9 von 10 Patienten imponierten die Metastasen als Somatostatinrezeptor-negativ, bei 1 Patientin als Somatostatinrezeptor-positiv. Bei der Patientin mit Somatostatinrezeptor-positiven Metastasen nach Rektumkarzinom wurde in der Biopsie der Lebermetastasen ein solider Tumor mit neuroendokriner Differenzierung diagnostiziert. Die Nachbefundung des Präparats des Primärtumors ergab neben dem Adenokarzinom des Rektums einen soliden Anteil mit neuroendokriner Differenzierung (Adenoendokrines Karzinom). Bei Lebermetastasen von kolorektalen Karzinomen hat die111-Indium-DTPA-Octreotid-Szintigraphie in unserer Studie keine Beurteilung des Rezeptorstatus erlaubt und ist somit zur Therapieplanung eher nicht geeignet. Bei kolorektalen Lebermetastasen kann die Frage des Somatostatinrezeptorstatus also weiterhin nur anhand von autoradiographischen Untersuchungen an Biopsien geklärt werden. Im Einzelfall, beim Vorliegen eines adenoendokrinen Primärtumors, kann jedoch die111-Indium-DTPA-Octreotid-Szintigraphie nähere Aufschlüsse über die histologische Differenzierung der Metastasen bieten.

Wiederholungseingriffe bei Metastasen

Summary. Between 1985 and 1994, 262 patients with metastases underwent resectional treatment in the Department for General and Abdominal Surgery of the University of Mainz. Twenty-seven patients with recurrent metastases were treated with repeat resections. The records of these 27 patients were reviewed and analyzed. After 42 repeat resections, 4 of 27 patients (14.8 %) developed complications. Three of 27 patients died in the postoperative period (11.1 %). For patients with R0 resection of metastases from colorectal primaries the median survival time was 69 months after resection of the primary tumor (n = 16), 38 months after the first resection of metastases (n = 15), and 25 months after the second resection of metastases (n = 15). After the last repeat resection of metastases in each patient, median survival was 25 months in patients with R0 resection (n = 11), compared to 7 months following R1/2 resection (n = 5) (P = 0.007). Disease-free survival following first R0 resection of colorectal metastases (n = 15), was not significantly different from disease-free survival following repeated R0 resection of colorectal metastases (n = 21). Patients with repeat resection of colorectal liver metastases (n = 9) had longer disease-free survival (median 18 months) than patients with repeat resection of colorectal metastases in organs other than liver or lungs (median 4 months; n = 4) (P = 0.005). Repeat resections for metastases are characterized by low operative risk and a prognostic benefit for highly selected patients.Zusammenfassung. Zwischen 1985 und 1994 wurden an der Klinik und Poliklinik für Allgemein- und Abdominalchirurgie Mainz bei 262 Patienten Resektionen von Metastasen durchgeführt. 27 Patienten mit rezidivierenden Metastasen erhielten eine oder mehrfache wiederholte Resektionen. Die Verläufe dieser 27 Patienten wurden retrospektiv analysiert. Bei 4 von 42 Wiederholungseingriffen erlitten 4 von 27 Patienten Komplikationen (9,5 % der Eingriffe bzw. 14,8 % der Patienten), 3 von 27 Patienten verstarben postoperativ (11,1 %), jeweils ein Patient nach dem ersten, zweiten und dritten Wiederholungseingriff. Für 16 Patienten mit colorectalem Primärtumor betrug unter der Voraussetzung einer R0-Resektion die mediane Überlebenswahrscheinlichkeit nach der Operation des Primärtumors (n = 16) 69 Monate, nach dem ersten Metastaseneingriff (n = 15) 38 Monate, nach dem zweiten Metastaseneingriff (n = 15) 25 Monate. Nach dem jeweils letzten Metastaseneingriff betrug die mediane Überlebenswahrscheinlichkeit 25 Monate nach R0-Resektion (n = 11), im Vergleich zu 7 Monaten nach R1/2-Resektion (n = 5) (p = 0,007). Das rezidivfreie Intervall nach erster R0-Resektion von colorectalen Metastasen (n = 15) unterschied sich nicht signifikant von dem erzielten rezidivfreien Intervall nach wiederholter R0-Resektion von colorectalen Metastasen (n = 21). Patienten mit Reresektion von colorectalen Lebermetastasen (n = 9) wiesen mit im Median 18 Monaten längere rezidivfreie Intervalle auf, als Patienten mit Organmetastasen außerhalb von Leber oder Lunge (n = 4) mit im Median 4 Monaten (p = 0,005). Wiederholungseingriffe bei Metastasen gehen mit einem vertretbaren Risiko einher und versprechen im Einzelfall einen prognostischen Gewinn für streng selektionierte Patienten.

Kryotherapie von Lebermetastasen

Das kolorektale Karzinom stellt in Deutschland die zweithaufigste malignombedingte Todesursache dar. Lebermetastasen sind bei 15–25% der Patienten bei Diagnose des Primartumors vorhanden und weitere 20 % entwickeln Lebermetastasen im weiteren Krankheitsverlauf (Ballantyne u. Quin 1993). Dabei ist die Lebermetastasierung zumeist prognosebestimmend. Die Prognose von Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen ohne Therapie ist mit medianen Uberlebenszeiten unter 12 Monaten (Ballantyne u. Quin 1993; Wingo et al. 1995) ungunstig. Medikamentose Behandlungsmethoden wie systemische oder regionale Chemotherapie konnten keine, oder nur eine geringe Verbesserung der Prognose bewirken — hier werden zumeist mediane Uberlebenszeiten von 11–15 Monaten angegeben (Isacoff u. Borud 1997; Meta-AnalysisGroup in Cancer 1996).

CYTOKINFREISETZUNG NACH HEPATISCHER KRYOTHERAPIE IN EINEM RATTENMODELL

Die Kryotherapie hat in der Behandlung von primaren und sekundaren Lebertumoren in den letzten 10 Jahren zunehmend Bedeutung erlangt [3–5]. Die mit der Methode verbundene Mortalitat und Morbiditat ist gering [4]; Einzelfalle eines Syndroms von Multiorganversagen und Gerinnungsstorungen bis hin zur Verbrauchs-koagulopathie, ahnlich dem septischen Schock, jedoch ohne entzundlichen Fokus warden nach Kryotherapie beschrieben [4,8]. Dieser sogenannte Kryoschock [1] war fur den Tod von 2 Patienten nach grosvolumigen Einfriervorgangen an der Leber verantwortlich [8]. In einer weltweiten Umfrage unter Kryotherapiezentren wurde der Kryoschock bei 21 der 2173 erfasten Patienten (1%), vor allem nach grosvolumigen Einfriervorgangen beobachtet, wobei 6 dieser 21 Patienten im postoperativen Verlauf verstarben [6]. Ziel dieser Untersuchung war es ein Tiermodell theses sogenannten Kryoschockphanomens zu etablieren.

Vergleich der lokalen Effektivität und des Metastasierungsverhaltens nach Resektion, Kryotherapie und Lasertherapie an einem colorectalen Tumormodell in der Leber der Ratte

A rat colon cancer cell line (CC531) was implanted into the livers of 85 WAG rats and in animals surviving the implantation the liver tumour was subsequently treated with sham laparotomy (n = 15), resection (n = 20), cryotherapy (n = 19) or laser therapy (n = 20). Local recurrence or persistence of the tumour in animals surviving the procedure was observed in 15 of 15 following sham laparotomy, in 0 of 15 following resection, in 3 of 17 following cryotherapy and in 10 of 14 following laser therapy. However, peritoneal disease and lung metastases were more frequent and extensive following resection as compared to cryotherapy or laser therapy.