Jens Schmitz

A small-molecule inhibitor of Nipah virus envelope protein-mediated membrane fusion.

Nipah virus (NiV), a highly pathogenic paramyxovirus, causes respiratory disease in pigs and severe febrile encephalitis in humans with high mortality rates. On the basis of the structural similarity of viral fusion (F) proteins within the family Paramyxoviridae, we designed and tested 18 quinolone derivatives in a NiV and measles virus (MV) envelope protein-based fusion assay beside evaluation of cytotoxicity. We found five compounds successfully inhibiting NiV envelope protein-induced cell fusion. The most active molecules (19 and 20), which also inhibit the syncytium formation induced by infectious NiV and show a low cytotoxicity in Vero cells, represent a promising lead quinolone-type compound structure. Molecular modeling indicated that compound 19 fits well into a particular protein cavity present on the NiV F protein that is important for the fusion process.

Dualsteric Muscarinic Antagonists–Orthosteric Binding Pose Controls Allosteric Subtype Selectivity

Bivalent ligands of G protein-coupled receptors have been shown to simultaneously either bind to two adjacent receptors or to bridge different parts of one receptor protein. Recently, we found that bivalent agonists of muscarinic receptors can simultaneously occupy both the orthosteric transmitter binding site and the allosteric vestibule of the receptor protein. Such dualsteric agonists display a certain extent of subtype selectivity, generate pathway-specific signaling, and in addition may allow for designed partial agonism. Here, we want to extend the concept to bivalent antagonism. Using the phthal- and naphthalimide moieties, which bind to the allosteric, extracellular site, and atropine or scopolamine as orthosteric building blocks, both connected by a hexamethonium linker, we were able to prove a bitopic binding mode of antagonist hybrids for the first time. This is demonstrated by structure-activity relationships, site-directed mutagenesis, molecular docking studies, and molecular dynamics simulations. Findings revealed that a difference in spatial orientation of the orthosteric tropane moiety translates into a divergent M2/M5 subtype selectivity of the corresponding bitopic hybrids.

Plectasin – ein neues Peptidantibiotikum mit hohem therapeutischem Potential

Schon langer ist bekannt, dass niedere Tiere und hohere Pflanzen endogene Peptidantibiotika exprimieren, die aktiv gegen Bakterien, Pilze und Viren sind. Einige dieser sogenannten Defensine weisen in vitro und in Tierversuchen eine hohe antibakterielle Potenz sogar gegen Antibiotika-resistente Bakterien auf. Bonner Forschern um Tanja Schneider und Hans-Georg Sahl gelang es kurzlich zusammen mit danischen und niederlandischen Kollegen, den neuen einzigartigen Wirkmechanismus des Defensins Plectasin aufzuklaren. Dieses Peptid dient jetzt als erfolgversprechende Leitstruktur einer neuen Antibiotikaklasse.

Routinemäßiges Tuberkulose‐Screening von Immigranten

Da die Therapie der Tuberkulose langwierig und sehr teuer ist, stellt sich die Frage, ob ein routinemasiges Screening aller Immigranten aus Hochinzidenz-Landern bei der ersten Einreise in Niedriginzidenz-Lander sinnvoll und kosteneffektiv ist. Problematisch sind dabei folgende Punkte: Zum einen ist z.B. die Anzahl falsch-negativer Testergebnisse relativ hoch, zum anderen werden z.B. illegale Einwanderer, Gastarbeiter und Austauschstudenten nicht erfasst. Es ist sicherlich besser, einen globalen Ansatz zu verfolgen und die Ausbreitung der Tuberkulose in Hochinzidenz-Landern durch z.B. Verbesserung der Lebensbedingungen, des Gesundheitssystems und Uberwachung der Therapie zur Sicherung der Compliance zu verhindern. Im Falle einer diagnostizierten Tuberkulose ist es auserdem zwingend notwendig, Kontaktpersonen ausfindig zu machen, diese zu testen und ggf. erfolgreich zu therapieren.

Alte und neue Endothelin‐Rezeptor‐Antagonisten. PAH und viele andere Indikationen

Robert Furchgott fand bereits in den fruhen 1980er Jahren heraus, dass Endothelzellen Substanzen produzieren, die den Tonus der Gefasmuskulatur des kardiovaskularen Systems regulieren. Die Identifizierung des Peptids Endothelin-1 (ET-1) als wichtigsten Mediator des Endothelin-Systems durch Yanagisawa 1988 und kurz darauf die Aufklarung der physiologischen Rolle der Endotheline fuhrte zu dem pharmakologischen Ansatz, die selektive Blockade der Endothelinrezeptoren therapeutisch bei der Pulmonalen Arteriellen Hypertonie (PAH) auszunutzen.

Amadacyclin – ein neues Tetracyclin-Antibiotikum in der Pipeline

Kurzlich gab Novartis bekannt, die weltweiten Distributionsrechte an dem Tetracyclin-Derivat Amadacyclin (PTK0796) von Paratek Pharmaceuticals erworben zu haben. Amadacyclin ist ein partialsynthetisches Derivat von Minocyclin und aufgrund seiner Substitution in Position 9 in Ring D mit einer Dimethylpropylaminomethyl-Gruppe der erste Vertreter einer vermeintlich neuen Gruppe von Tetracyclinen, den “Aminomethylcyclinen”.