Jérôme Busserolles

Implication des canaux ioniques dans l'hypersensibilité au froid induite par l'oxaliplatine

Loxaliplatine, largement utilise dans le traitement du cancer colorectal, se singularise par la survenue tres precoce, des le debut du protocole de chimiotherapie de troubles douloureux associes a la perception du froid (hypersensibilite au froid). De nombreux traitements ont ete testes pour ces symptomes sans grand succes, cest pourquoi le developpement de nouveaux analgesiques est necessaire. Le but de ce travail est de developper un modele souris reproduisant cette hypersensibilite au froid et den rechercher les mecanismes physiopathologiques. Comme chez les patients, ladministration aigue doxaliplatine entraine une amplification importante de la perception du froid chez la souris. Nous montrons que ces symptomes sont medies par les nocicepteurs exprimant le thermorecepteur TRPM8. Sur le plan du mecanisme physiopathologique, loxaliplatine favorise lexcitabilite de ces nocicepteurs en diminuant de maniere drastique lexpression des plusieurs canaux potassiques (TREK1 et TRAAK en particulier), et en augmentant lexpression de canaux proexcitateurs tels que les canaux cationiques actives par lhyperpolarisation (HCN1 notamment). Ces constatations sont confortees au niveau comportemental par lanalyse de la lignee de souris double KO pour TREK1 et TRAAK, et par lutilisation de lIvabradine, un inhibiteur pharmacologique specifique des canaux HCNs. Livabradine, deja utilise en clinique pour le traitement de linsuffisance cardiaque, entraine une disparition de lhypersensibilite au froid induite par loxaliplatine. Collectivement, ces resultats suggerent que loxaliplatine exacerbe la perception du froid en remodelant le patron dexpression de plusieurs canaux ioniques qui coordonnent la reponse au froid. Livabradine peut ainsi representer un traitement sur mesure pour les neuropathies induites par loxaliplatine.