Johannes Kornhuber

Elevation of beta-amyloid peptide 2-42 in sporadic and familial Alzheimer's disease and its generation in PS1 knockout cells.

Urea-based β-amyloid (Aβ) SDS-polyacrylamide gel electrophoresis and immunoblots were used to analyze the generation of Aβ peptides in conditioned medium from primary mouse neurons and a neuroglioma cell line, as well as in human cerebrospinal fluid. A comparable and highly conserved pattern of Aβ peptides, namely, 1–40/42 and carboxyl-terminal-truncated 1–37, 1–38, and 1–39, was found. Besides Aβ1–42, we also observed a consistent elevation of amino-terminal-truncated Aβ2–42 in a detergent-soluble pool in brains of subjects with Alzheimers disease. Aβ2–42 was also specifically elevated in cerebrospinal fluid samples of Alzheimers disease patients. To decipher the contribution of potential different γ-secretases (presenilins (PSs)) in generating the amino-terminal- and carboxyl-terminal-truncated Aβ peptides, we overexpressed β-amyloid precursor protein (APP)-trafficking mutants in PS1+/+ and PS1−/− neurons. As compared with APP-WT (primary neurons from control or PS1-deficient mice infected with Semliki Forest virus), PS1−/− neurons and PS1+/+ neurons overexpressing APP-Δct (a slow-internalizing mutant) show a decrease of all secreted Aβ peptide species, as expected, because this mutant is processed mainly by α-secretase. This drop is even more pronounced for the APP-KK construct (APP mutant carrying an endoplasmic reticulum retention motif). Surprisingly, Aβ2–42 is significantly less affected in PS1−/− neurons and in neurons transfected with the endocytosis-deficient APP-Δct construct. Our data confirm that PS1 is closely involved in the production of Aβ1–40/42 and the carboxyl-terminal-truncated Aβ1–37, Aβ1–38, and Aβ1–39, but the amino-terminal-truncated and carboxyl-terminal-elongated Aβ2–42 seems to be less affected by PS1 deficiency. Moreover, our results indicate that the latter Aβ peptide species could be generated by a βAsp/Ala-secretase activity.

Konsortium zur Erforschung der frontotemporalen Lobärdegeneration

Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is an umbrella term for an aetiologically diverse group of neurodegenerative disorders with prominent lobar cortical atrophy. First this disease group was restricted to Picks disease or Picks complex. Several updates of the clinical classification systems were performed and discussed. Currently we summarize the following diseases under the FTLD spectrum: frontotemporal dementia (FTD) as a behavioural variant, primary non-fluent aphasia (PNFA) and semantic dementia as language variants, amyotrophic lateral sclerosis with FTD (ALS-FTD), corticobasal syndrome (CBS) and progressive supranuclear palsy (PSP).From the pathophysiological aspect major progress was made. Neuropathologically FTLDs are now defined based on the molecular composition of these protein accumulations. A major distinction of tau-associated (FTLD-tau) and TDP43-associated (FTLD-TDP43) and to a lesser extend FUS-associated (FTLD-FUS) has been made. Additional risk genes were described. However from the therapeutic perspective even symptomatic therapy is under discussion. A major aim of our consortium is to develop parameters allowing an early diagnosis and follow-up, thus providing effective and objective parameters for therapeutic strategies.ZusammenfassungDer Begriff der frontotemporalen Lobärdegenerationen (FTLD) bezeichnet ein Spektrum von neurodegenerativen Erkrankungen, die vorwiegend den Frontal- und Temporallappen des Gehirns betreffen. Zunächst war der Begriff Pick-Erkrankung prägend für diese Erkrankungsgruppe, der Name und die Klassifikation der frontotemporalen Lobärdegenerationen ist aber immer wieder verändert und heftig diskutiert worden. Gegenwärtig fassen wir die folgenden Erkrankungen unter dem FTLD-Spektrum zusammen: die frontotemporale Demenz (FTD) als Verhaltensvariante, die primär nichtflüssige Aphasie (PNFA) und die semantische Demenz (SD) als sprachliche Varianten, die amyotrophe Lateralsklerose mit frontotemporaler Demenz (ALS+FTD), das kortikobasale Syndrom (CBS) und die progrediente supranukleäre Blickparese (PSP).Bezüglich der Ätiologie sind in den letzten Jahren wesentliche Fortschritte erzielt worden. So konnten von neuropathologischer Seite Tau-Aggregate, TDP43-Ablagerungen und FUS-Ablagerungen identifiziert werden. Weiterhin wurden von genetischer Seite mehrere Risikogene beschrieben. Therapeutisch ist allerdings selbst die symptomatische Behandlung beim FTLD-Spektrum umstritten. Ein wesentliches Ziel unseres Konsortiums ist es, Parameter zu entwickeln und zu evaluieren, die sowohl eine Frühdiagnose als auch eine Verlaufsbeobachtung von Patienten mit frontotemporalen Lobärdegenerationen erlauben, um langfristig effektive und objektive Zielgrößen für therapeutische Strategien zu entwickeln.SummaryFrontotemporal lobar degeneration (FTLD) is an umbrella term for an aetiologically diverse group of neurodegenerative disorders with prominent lobar cortical atrophy. First this disease group was restricted to Pick’s disease or Pick’s complex. Several updates of the clinical classification systems were performed and discussed. Currently we summarize the following diseases under the FTLD spectrum: frontotemporal dementia (FTD) as a behavioural variant, primary non-fluent aphasia (PNFA) and semantic dementia as language variants, amyotrophic lateral sclerosis with FTD (ALS-FTD), corticobasal syndrome (CBS) and progressive supranuclear palsy (PSP).From the pathophysiological aspect major progress was made. Neuropathologically FTLDs are now defined based on the molecular composition of these protein accumulations. A major distinction of tau-associated (FTLD-tau) and TDP43-associated (FTLD-TDP43) and to a lesser extend FUS-associated (FTLD-FUS) has been made. Additional risk genes were described. However from the therapeutic perspective even symptomatic therapy is under discussion. A major aim of our consortium is to develop parameters allowing an early diagnosis and follow-up, thus providing effective and objective parameters for therapeutic strategies.

Konsortium zur Erforschung der frontotemporalen Lobärdegeneration [German consortium for frontotemporal lobar degeneration]

Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is an umbrella term for an aetiologically diverse group of neurodegenerative disorders with prominent lobar cortical atrophy. First this disease group was restricted to Picks disease or Picks complex. Several updates of the clinical classification systems were performed and discussed. Currently we summarize the following diseases under the FTLD spectrum: frontotemporal dementia (FTD) as a behavioural variant, primary non-fluent aphasia (PNFA) and semantic dementia as language variants, amyotrophic lateral sclerosis with FTD (ALS-FTD), corticobasal syndrome (CBS) and progressive supranuclear palsy (PSP).From the pathophysiological aspect major progress was made. Neuropathologically FTLDs are now defined based on the molecular composition of these protein accumulations. A major distinction of tau-associated (FTLD-tau) and TDP43-associated (FTLD-TDP43) and to a lesser extend FUS-associated (FTLD-FUS) has been made. Additional risk genes were described. However from the therapeutic perspective even symptomatic therapy is under discussion. A major aim of our consortium is to develop parameters allowing an early diagnosis and follow-up, thus providing effective and objective parameters for therapeutic strategies.ZusammenfassungDer Begriff der frontotemporalen Lobärdegenerationen (FTLD) bezeichnet ein Spektrum von neurodegenerativen Erkrankungen, die vorwiegend den Frontal- und Temporallappen des Gehirns betreffen. Zunächst war der Begriff Pick-Erkrankung prägend für diese Erkrankungsgruppe, der Name und die Klassifikation der frontotemporalen Lobärdegenerationen ist aber immer wieder verändert und heftig diskutiert worden. Gegenwärtig fassen wir die folgenden Erkrankungen unter dem FTLD-Spektrum zusammen: die frontotemporale Demenz (FTD) als Verhaltensvariante, die primär nichtflüssige Aphasie (PNFA) und die semantische Demenz (SD) als sprachliche Varianten, die amyotrophe Lateralsklerose mit frontotemporaler Demenz (ALS+FTD), das kortikobasale Syndrom (CBS) und die progrediente supranukleäre Blickparese (PSP).Bezüglich der Ätiologie sind in den letzten Jahren wesentliche Fortschritte erzielt worden. So konnten von neuropathologischer Seite Tau-Aggregate, TDP43-Ablagerungen und FUS-Ablagerungen identifiziert werden. Weiterhin wurden von genetischer Seite mehrere Risikogene beschrieben. Therapeutisch ist allerdings selbst die symptomatische Behandlung beim FTLD-Spektrum umstritten. Ein wesentliches Ziel unseres Konsortiums ist es, Parameter zu entwickeln und zu evaluieren, die sowohl eine Frühdiagnose als auch eine Verlaufsbeobachtung von Patienten mit frontotemporalen Lobärdegenerationen erlauben, um langfristig effektive und objektive Zielgrößen für therapeutische Strategien zu entwickeln.SummaryFrontotemporal lobar degeneration (FTLD) is an umbrella term for an aetiologically diverse group of neurodegenerative disorders with prominent lobar cortical atrophy. First this disease group was restricted to Pick’s disease or Pick’s complex. Several updates of the clinical classification systems were performed and discussed. Currently we summarize the following diseases under the FTLD spectrum: frontotemporal dementia (FTD) as a behavioural variant, primary non-fluent aphasia (PNFA) and semantic dementia as language variants, amyotrophic lateral sclerosis with FTD (ALS-FTD), corticobasal syndrome (CBS) and progressive supranuclear palsy (PSP).From the pathophysiological aspect major progress was made. Neuropathologically FTLDs are now defined based on the molecular composition of these protein accumulations. A major distinction of tau-associated (FTLD-tau) and TDP43-associated (FTLD-TDP43) and to a lesser extend FUS-associated (FTLD-FUS) has been made. Additional risk genes were described. However from the therapeutic perspective even symptomatic therapy is under discussion. A major aim of our consortium is to develop parameters allowing an early diagnosis and follow-up, thus providing effective and objective parameters for therapeutic strategies.

The future of biomarkers in dementia diagnostics

ZusammenfassungDie neurochemische Demenzdiagnostik (NDD) ist ein Routineinstrument in der Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer-Erkrankung (Alzheimer’s disease, AD). Gegenwärtig werden zwei Biomarkergruppen verwendet, die im Liquor cerebrospinalis („cerebrospinal fluid“, CSF) gemessen werden. Es handelt sich um Amyloid-β-Peptide (Aβ) und Tau-Proteine einschließlich hyperphosphorylierte Formen (pTau). Aktuell geht die Entwicklung der NDD in folgende Richtungen: 1. Suche nach neuen Biomarkern mit verbesserter diagnostischer Leistung; 2. Suche nach Biomarkern im Blut; 3. Anwendung neuer Technologien zur ökonomischeren Handhabung der Patientenproben; 4. Optimierung der Bestimmung bereits verwendeter Biomarker (z.xa0B. durch verbesserte Qualitätskontrolle und Vergleichbarkeit der Ergebnisse unterschiedlicher Labore). In diesem Artikel geben wir einen kurzen Überblick über die gegenwärtige Situation auf dem Gebiet der liquorbasierten NDD und fassen einige Hypothesen zur möglichen zukünftigen Entwicklung zusammen.SummaryNeurochemical dementia diagnostics (NDD) is a routine laboratory tool in the diagnostic process of patients with neurodegenerative disorders, such as Alzheimer’s disease (AD). Currently, two groups of biomarkers analyzed in the cerebrospinal fluid (CSF) are being considered, namely amyloid β (Aβ) peptides and tau proteins, along with the hyperphosphorylated forms of the latter (p-tau). Current directions in the development of NDD include the following: 1. search for novel biomarkers with improved analytical or diagnostic performance; 2. search for biomarkers in the blood; 3. applications of novel technologies enabling better management of patient samples; 4. optimization of the analysis of the biomarkers already available (for example, by improved quality control and inter-laboratory comparison of results). This review presents the state of the art in the field of CSF-based NDD and also summarizes some of the hypotheses of how the future development of NDD tools might look.Neurochemical dementia diagnostics (NDD) is a routine laboratory tool in the diagnostic process of patients with neurodegenerative disorders, such as Alzheimers disease (AD). Currently, two groups of biomarkers analyzed in the cerebrospinal fluid (CSF) are being considered, namely amyloid β (Aβ) peptides and tau proteins, along with the hyperphosphorylated forms of the latter (p-tau). Current directions in the development of NDD include the following: 1. search for novel biomarkers with improved analytical or diagnostic performance; 2. search for biomarkers in the blood; 3. applications of novel technologies enabling better management of patient samples; 4. optimization of the analysis of the biomarkers already available (for example, by improved quality control and inter-laboratory comparison of results). This review presents the state of the art in the field of CSF-based NDD and also summarizes some of the hypotheses of how the future development of NDD tools might look.

Neurotransmitterveränderungen bei der Alzheimer Demenz

Die Charakterisierung von Neurotransmitterveranderungen bei der Alzheimer Demenz (AD) bekam einen besonderen Impuls durch die erfolgreiche pharmakologische Substitution dopaminerger Neurone mit L-DOPA bei Parkinson-Patienten seit Anfang der sechziger Jahre (Birkmayer u. Hornykiewicz 1961). Die Entdeckung des ausgepragten cholinergen Defizits und die „cholinerge Hypothese“ haben in den letzten Jahren zur erfolgreichen Neurotransmittersubstitution mit Cholinesteraseinhibitoren bei Patienten mit AD gefuhrt.

Alte und neue Gen-Kandidaten: Genetische Aspekte der Alzheimer-Erkrankung

Bei der Alzheimer-Erkrankung unterscheiden wir die seltene, autosomal dominant vererbte Form mit frühem Krankheitsbeginn von der meist spät beginnenden Form, auch als sporadische Alzheimer-Krankheit bezeichnet, bei der Genpolymorphismen zusammen mit Umwelteinflüssen zu einer erhöhten Suszeptibilität führen. In genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) suchen Wissenschaftler nach potenziellen Risikogenen und deren Sequenzvarianten.

Was führt auf die richtige Spur

ZusammenfassungFrontotemporale Demenzen werden oft erst spät diagnostiziert. Die Familien leiden oft massiv unter den Symptomen des Patienten. Die FTLD in die Differenzialdiagnostik psychischer Auffälligkeiten im Alter einzubeziehen und ein wacher Blick für Schlüsselsymptome helfen, Betroffenen und ihren Angehörigen rechtzeitig die nötigen Hilfen zukommen zu lassen.

Die Zukunft der Biomarker in der Demenzdiagnostik@@@The future of biomarkers in dementia diagnostics

ZusammenfassungDie neurochemische Demenzdiagnostik (NDD) ist ein Routineinstrument in der Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer-Erkrankung (Alzheimer’s disease, AD). Gegenwärtig werden zwei Biomarkergruppen verwendet, die im Liquor cerebrospinalis („cerebrospinal fluid“, CSF) gemessen werden. Es handelt sich um Amyloid-β-Peptide (Aβ) und Tau-Proteine einschließlich hyperphosphorylierte Formen (pTau). Aktuell geht die Entwicklung der NDD in folgende Richtungen: 1. Suche nach neuen Biomarkern mit verbesserter diagnostischer Leistung; 2. Suche nach Biomarkern im Blut; 3. Anwendung neuer Technologien zur ökonomischeren Handhabung der Patientenproben; 4. Optimierung der Bestimmung bereits verwendeter Biomarker (z.xa0B. durch verbesserte Qualitätskontrolle und Vergleichbarkeit der Ergebnisse unterschiedlicher Labore). In diesem Artikel geben wir einen kurzen Überblick über die gegenwärtige Situation auf dem Gebiet der liquorbasierten NDD und fassen einige Hypothesen zur möglichen zukünftigen Entwicklung zusammen.SummaryNeurochemical dementia diagnostics (NDD) is a routine laboratory tool in the diagnostic process of patients with neurodegenerative disorders, such as Alzheimer’s disease (AD). Currently, two groups of biomarkers analyzed in the cerebrospinal fluid (CSF) are being considered, namely amyloid β (Aβ) peptides and tau proteins, along with the hyperphosphorylated forms of the latter (p-tau). Current directions in the development of NDD include the following: 1. search for novel biomarkers with improved analytical or diagnostic performance; 2. search for biomarkers in the blood; 3. applications of novel technologies enabling better management of patient samples; 4. optimization of the analysis of the biomarkers already available (for example, by improved quality control and inter-laboratory comparison of results). This review presents the state of the art in the field of CSF-based NDD and also summarizes some of the hypotheses of how the future development of NDD tools might look.Neurochemical dementia diagnostics (NDD) is a routine laboratory tool in the diagnostic process of patients with neurodegenerative disorders, such as Alzheimers disease (AD). Currently, two groups of biomarkers analyzed in the cerebrospinal fluid (CSF) are being considered, namely amyloid β (Aβ) peptides and tau proteins, along with the hyperphosphorylated forms of the latter (p-tau). Current directions in the development of NDD include the following: 1. search for novel biomarkers with improved analytical or diagnostic performance; 2. search for biomarkers in the blood; 3. applications of novel technologies enabling better management of patient samples; 4. optimization of the analysis of the biomarkers already available (for example, by improved quality control and inter-laboratory comparison of results). This review presents the state of the art in the field of CSF-based NDD and also summarizes some of the hypotheses of how the future development of NDD tools might look.