John L Tymoczko

Entwicklung von Arzneistoffen

Zusammenfassung Die Entwicklung von Arzneistoffen stellt eine der wichtigsten Schnittstellen zwischen der Biochemie und der Medizin dar. In den meisten Fällen entfalten die Arzneistoffe ihre Wirkung, indem sie an spezifische Rezeptoren oder Enzyme binden und diese inhibieren oder deren Aktivität auf eine andere Weise verändern. Deshalb ist das Wissen über diese Moleküle und die Stoffwechselwege, in die sie eingreifen, von entscheidender Bedeutung für die Arzneistoffentwicklung. Ein effektiver Arzneistoff ist jedoch weit mehr als ein stark wirkender Modulator. Arzneistoffe müssen sich den Patienten einfach verabreichen lassen, vorzugsweise als kleine, oral gegebene Tabletten, und sie müssen im Körper lange genug überdauern, damit sie ihr Ziel erreichen können. Um unerwünschte physiologische Wirkungen zu verhindern, dürfen die Arzneistoffe zudem nicht die Eigenschaften von anderen Biomolekülen verändern, die nicht ihre Zielmoleküle sind. Diese Anforderungen schränken die Anzahl der Verbindungen, die klinisch von Nutzen sein können, enorm ein.

Biosynthese der Aminosäuren

Um Biomolekule wie Proteine und Nucleinsauren zusammenbauen zu konnen, mussen zunachst die entsprechenden Ausgangsmaterialien erzeugt werden. Den Zusammenbau von Kohlenhydraten haben wir bereits im Hinblick auf den Calvin-Zyklus und den Pentosephosphatweg betrachtet (Kapitel 20). In diesem und den folgenden beiden Kapiteln befassen wir uns mit der Synthese von weiteren wichtigen Bausteinen – Aminosauren, Nucleotiden und Lipiden.

Erforschung der Proteine und Proteome

Proteine uben bei fast allen biologischen Vorgangen entscheidende Funktionen aus – bei der Katalyse, bei der Ubermittlung von Signalen und bei der Strukturbildung. Dieses bemerkenswert breite Funktionsspektrum ist moglich, weil es viele Tausende von Proteinen gibt, die in jeweils spezifischer Weise zu einer dreidimensionalen Struktur gefaltet sind, die sie dazu befahigt, mit einem oder mehreren Partnern aus einer Vielzahl von Molekulen zu interagieren. Eines der Hauptziele der Biochemie ist es herauszufinden, wie die Aminosauresequenz die Konformation eines Proteins und damit seine Funktion festlegt. Wir mochten auserdem wissen, wie Proteine spezifische Substrate und andere Molekule binden, wie sie katalytisch aktiv werden und wie sie Energie und Information ubertragen.

Zusammensetzung und Struktur der Proteine

Proteine sind unter den Makromolekulen lebender Systeme die vielseitigsten und besitzen bei nahezu allen biologischen Prozessen entscheidende Funktionen. Sie wirken als Katalysatoren, transportieren und speichern andere Molekule – zum Beispiel Sauerstoff –, leisten mechanische Dienste, verleihen Immunitat, ermoglichen Bewegung, ubermitteln Nervenimpulse und kontrollieren Wachstum sowie Differenzierung. Tatsachlich befasst sich der groste Teil dieses Buches damit, was Proteine tun und wie sie diese Funktionen erfullen.

Enzyme: Grundlegende Konzepte und Kinetik

Enzyme – die Katalysatoren biologischer Systeme – sind bemerkenswerte molekulare Werkzeuge, welche die Muster chemischer Umsetzungen bestimmen. Ebenso vermitteln sie die Umwandlung von einer Energieform in eine andere. Wie bedeutend Enzyme fur das Leben sind, zeigt sich auch darin, dass etwa ein Viertel der Gene des menschlichen Genoms Enzyme codiert. Die hervorstechendsten Eigenschaften der Enzyme sind ihre katalytischen Eigenschaften und ihre Spezifitat. Die Katalyse findet an einer bestimmten Stelle im Enzym statt, dem sogenannten aktiven Zentrum.

Biosynthese der Membranlipide und Steroide

Dieses Kapitel behandelt die Biosynthese dreier wichtiger Komponenten biologischer Membranen – der Phospholipide, Sphingolipide und des Cholesterins (Kapitel 12). Die Synthese von Triacylglycerinen (Triglyceriden) wird ebenfalls dargestellt, denn dieser Stoffwechselweg uberlappt mit dem der Phosphoglyceride. Cholesterin ist sowohl als Membranbaustein als auch als Vorstufe vieler Signalmolekule von Interesse. Von dieser Verbindung leiten sich die Steroidhormone ab, beispielsweise Progesteron, Testosteron und Cortisol.

Der Stoffwechsel: Konzepte und Grundmuster

Die in fruheren Kapiteln des Buches entwickelten Prinzipien von Konformation und Dynamik – besonders diejenigen, welche die Spezifitat und katalytischen Eigenschaften von Enzymen, die Regulation ihrer katalytischen Aktivitat und den Transport von Molekulen und Ionen durch Membranen betreffen – versetzen uns nun in die Lage, zwei wichtigen Fragen der Biochemie nachzugehen:

Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg

Die Photosynthese verlauft in zwei Abschnitten: der Lichtreaktion und der Dunkelreaktion. Die Lichtreaktion haben wir in Kapitel 19 betrachtet; sie wandelt Lichtenergie in ATP und Reduktionsaquivalente fur Biosynthesen, namlich NADPH, um. Die Dunkelreaktion benotigt das wahrend der Lichtreaktion hergestellte ATP und NADPH, um Kohlenstoffatome vom vollstandig oxidierten Zustand im Kohlendioxid zum hoher reduzierten Zustand in einer Hexose zu uberfuhren. Kohlendioxid wird dabei in einer Form fixiert, die fur viele Prozesse benotigt wird, vor allem aber als Brennstoff. Durch die Zusammenarbeit von Licht- und Dunkelreaktion der Photosynthese wird Lichtenergie in Kohlenstoffverbindungen umgewandelt, die als Brennstoffe dienen. Die Dunkelreaktion wird nach dem Biochemiker Melvin Calvin, der diesen Weg aufklarte, auch Calvin-Zyklus genannt. Die Vorgange des Calvin-Zyklus nennt man Dunkelreaktion, da sie im Gegensatz zu der Lichtreaktion nicht direkt vom Licht abhangen.

Die oxidative Phosphorylierung

Die Menge an ATP, die Menschen fur ihr Leben benotigen, ist erstaunlich. Ein sitzender Mann mit einem Korpergewicht von 70 kg braucht etwa 8400 kJ fur die tagliche Aktivitat. Um diese Energie zur Verfugung zu stellen, sind 83 kg ATP erforderlich, doch der menschliche Korper besitzt nur 250 g. Dem Missverhaltnis zwischen der Menge an ATP, die wir enthalten, und der Menge, die wir benotigen, begegnet der Korper mit einer Regeneration des ATP aus ADP, wobei jedes ATP-Molekul pro Tag ungefahr 300-mal wieder aufbereitet wird. Diese Wiederverwertung erfolgt hauptsachlich durch die oxidative Phosphorylierung.

Erforschung der Gene und Genome

Die Gentechnik oder DNA-Rekombinationstechnologie hat seit ihren Anfangen in den fruhen 1970er-Jahren die Biochemie von Grund auf revolutioniert. Heute ist es moglich, die genetische Ausstattung von Organismen gezielt nach Wunsch zu verandern. Die Gentechnologie ist Ergebnis etlicher Jahrzehnte der grundlegenden Untersuchungen an DNA, RNA und Viren. Sie setzt zunachst Enzyme voraus, die DNA spalten, verknupfen, replizieren und RNA revers transkribieren konnen. Restriktionsenzyme spalten lange DNA-Molekule in spezifische Fragmente, die dann verandert werden konnen; DNA-Ligasen verknupfen die Fragmente miteinander. Es stehen zahlreiche verschiedene Restriktionsenzyme zur Verfugung. Durch geschickte Anwendung dieses Sortiments an Hilfsmitteln kann man in der Forschung nun DNA-Sequenzen als Module behandeln, die sich nach Belieben von einem DNA-Molekul auf ein anderes ubertragen lassen. Enzyme, die auf Nucleinsauren als Substrate einwirken, bilden daher die Grundlage fur die Technik der DNA-Rekombination.