Julio A. Vázquez Moreno

The Global Meningococcal Initiative: global epidemiology, the impact of vaccines on meningococcal disease and the importance of herd protection

ABSTRACT Introduction: The 2015 Global Meningococcal Initiative (GMI) meeting discussed the global importance of meningococcal disease (MD) and its continually changing epidemiology. Areas covered: Although recent vaccination programs have been successful in reducing incidence in many countries (e.g. Neisseria meningitidis serogroup [Men]C in Brazil, MenA in the African meningitis belt), new clones have emerged, causing outbreaks (e.g. MenW in South America, MenC in Nigeria and Niger). The importance of herd protection was highlighted, emphasizing the need for high vaccination uptake among those with the highest carriage rates, as was the need for boosters to maintain individual and herd protection following decline of immune response after primary immunization. Expert commentary: The GMI Global Recommendations for Meningococcal Disease were updated to include a recommendation to enable access to whole-genome sequencing as for surveillance, guidance on strain typing to guide use of subcapsular vaccines, and recognition of the importance of advocacy and awareness campaigns.

Seroconversion and duration of immunity after vaccination against group C meningococcal infection in young children.

An increase in the incidence of group C meningococcal disease was observed in the Murcia Region (Spain) during 1996-1997. In September 1997, a massive vaccination campaign was implemented among the population aged 18 months to 19 years. The aim of this study was to assess the seroconversion rate of children aged 18-59 months and the persistence of immune response 1 year after vaccination. A total of 296 children were included. Blood samples were obtained before vaccination and 1 month and 1 year after vaccination. Three point seven percent of the children had bactericidal antibody titres of >/=1:8 before vaccination. One month after vaccination seroconversion was 63.7%, with a growing trend related to age at vaccination (p<0.0001). The increase in antibody titres was shown to be quantitatively greater above the age of 36 months (p<0.0001). One year after vaccination only 4.3% of the children who initially seroconverted still had bactericidal activity. Seroconversion in children under 5 increases with age but antibodies decline rapidly in the year following vaccination.

Situación actual de la epidemiología de la enfermedad meningocócica

Neisseria meningitidis, agente causal de enfermedad meningococica en todas sus variantes de presentacion clinica, es aun un motivo de alerta social y un importante foco de atencion para el personal sanitario. Muchos de sus antigenos se han utilizado en la caracterizacion de las cepas y algunos han constituido la base para el desarrollo de vacunas. En este sentido, los mas conocidos son el polisacarido capsular, que define el serogrupo, las proteinas de membrana externa de clase 2/3, utilizadas en la clasificacion en serotipos, y las porinas de clase 1 que definen el serosubtipo. En los ultimos 30 anos, las cepas de serogrupo B han constituido el grupo mayoritario entre los aislados de casos clinicos, excepto durante los anos 1996 y 1997, en los que el serogrupo C paso a ser mayoritario. El polisacarido capsular se ha utilizado con exito en el desarrollo de vacunas conjugadas altamente eficaces para los serogrupos A, Y y W135 y, especialmente, frente a meningococos de serogrupo C. El desarrollo de una vacuna de utilizacion en calendario vacunal frente a serogrupo B aun es incierto. No obstante, la utilizacion de vacunas especificas con formulacion de proteinas de clase 1, de aplicacion en situacion de epidemias, constituye una realidad mas cercana. La imposibilidad actual de aplicar vacunas universales frente a N. meningitidis obliga a extremar la vigilancia para poder evaluar la importancia de procesos de intercambio genetico capsular que podrian producir nuevas variantes que evadieran la respuesta inmunitaria generada por la vacunacion.Neisseria meningitidis, the etiological agent of all forms of meningococcal disease, is still a cause for concern among society in general and especially among health workers. Several of its antigens have been used in strain characterization, and some have served as the basis for the development of vaccines. In this sense, the best known are the capsular polysaccharide, which defines the serogroups, the outer membrane protein of class 2/3, used for serotype classification, and the class 1 porins, defining the serosubtype. During the last 30 years, most cases of meningococcal disease in Spain have been due to serogroup B strains, with the exception of 1996 and 1997, when serogroup C cases became the most frequent. The capsular polysaccharide has been successfully used in the development of conjugate vaccines highly effective against A, Y and W135 serogroups and particularly against serogroup C isolates. The development of a vaccine against serogroup B strains for routine immunization is still uncertain. However, the use of specific vaccines based on antigenic formulations of class 1 protein, to be applied in epidemic situations, is closer to becoming a reality. Because of the current absence of a universal vaccine against N. meningitidis, specific surveillance programs are required to evaluate the importance of recombination processes affecting capsular expression. This type of event could produce new strain variants able to avoid the immunological response generated after vaccination.

Encuesta de portadores de Neisseria meningitidis en el Área de Salud de Gran Canaria

FUNDAMENTOS: Se plantea A) Conocer la tasa de portadores y los tipos circulantes de Neisseria Meningitidis en la poblacion residente en el area de salud de Gran Canaria. B) Conocer el patron de distribucion de estos portadores. METODOS: Se realizo un diseno descriptivo transversal, con un muestreo aleatorio en etapas multiples y por conglomerados. Se determino un tamano muestral minimo de 707 personas para una prevalencia esperada del 8,6 %, con una confianza del 95,6 % y precision de 0,02. Asumiendo que un 15 % de las personas no quisieran colaborar, se incremento el tamano muestral a 831 personas, distribuidas en cada conglomerado de manera proporcional a la poblacion existente. Este tamano se distribuyo a su vez, en cuatro grandes grupos de edad y sexo, proporcionalmente a su importancia en cada zona basica de salud seleccionada aleatoriamente. Los individuos de la muestra se identificaban entre los que acudian a las unidades de extraccion, y una vez superados los criterios de exclusion se les solicitaba su colaboracion voluntaria en el estudio. Si aceptaban, se les cumplimentaba un cuestionario que englobaba diferentes variables de interes epidemiologico y se les realizaba un frotis faringeo. Al haber seleccionado los equipos de Atencion Primaria con muestreo aleatorio simple y seguir el mismo metodo para elegir los individuos dentro de ellos, la estimacion de la prevalencia se realizo mediante estimador no sesgado. RESULTADOS: Se obtuvieron un total de 828 muestras, lo que supuso un 99,6% de las previstas. Salvo tres, todos los individuos seleccionados participaron voluntariamente en el estudio, lo que le confiere una alta representatividad. Todas las cepas obtenidas correspondian a N. Meningitidis Serogrupo B, salvo una identificada como N. Meningitidis Serogrupo C Sero/Subtipo 4:P1.2,5. Las cepas de N. Meningitidis serogrupo B identificadas, correspondian a 25 serosubtipos diferentes. La prevalencia puntual tras haber estudiado la muestra fue de 6,45 %, la varianza=0,0275 y el error estandar = 1,66. Podemos afirmar con una confianza del 95 %, que la prevalencia de portadores de N. Meningitidis en el area de salud de Gran Canaria, se estima entre el 3,2 % y el 9,7 %. CONCLUSIONES: Se comprueba un claro predominio de cepas N. Meningitidis serogrupo B entre los portadores. No aparecen diferencias estadisticamente significativas en la prevalencia observada entre los distintos grupos de edad, ni entre ambos sexos.

Niveles de anticuerpos bactericidas frente a meningococo C tras la vacunación de niños de 2 a 6 años de edad en Andalucía

FUNDAMENTO: En 1997 el 18,5% de los casos de Enfermedad Meningococica por serogrupo C en Andalucia fueron ninos de 2 a 4 anos de edad; edades donde respuesta inmune inicial y duracion de la vacuna antimeningococica de polisacarido capsular A+C, es menor que en edades superiores. Se diseno una investigacion para medir la respuesta inmune producida por esta vacuna, en ninos de 2 a 6 anos de edad, y compararla con la inmunidad natural presente en ninos no vacunados. METODOS: I.- Doble estudio de seguimiento: a) grupos de ninos previamente vacunados y grupos control, b) grupo de ninos que iba a ser vacunado, para analisis pre y postvacunal (1, 6 y 12 meses) y grupo control. II.- La actividad bactericida se midio segun protocolo estandarizado del CDC frente a cepa de N. meningitidis C-11. Los sueros con titulo de actividad bactericida (TAB) > o = 1:8 se consideraron protectores. RESULTADOS: Al mes y a los 2 meses de vacunarse la proporcion de TAB > o = 1:8 era significativamente superior a la del grupo control (65,5% y 73,9% frente a 2,2% y 12%. En el prevacunal y en el postvacunal a los 6, 7, 12 y 13 meses no se observo diferencia significativa entre vacunados y controles. CONCLUSIONES: Las diferencias entre vacunados y no vacunados 1 y 2 meses despues de la vacunacion indican seroconversion en los vacunados. Para el grupo de edad de 2 a 6 anos la actividad bactericida adquirida declina rapidamente, ya que a los 6 meses dejan de observarse diferencias con el grupo control.

Efectividad y duración de la inmunidad de la vacuna frente al meningococo serogrupo A y C

BACKGROUND: In 1995 the Community of Madrid detected an increase in the number of cases of meningococcal disease caused by serogroup C. In 1997 a mass vaccination campaign was carried out in relation to the population between 18 months and 19 years of age. The purpose of this study is to ascertain the immune response produced by the vaccine and its relationship to the age of the subjects. METHODS: A sample group of 1,003 children vaccinated during the campaign was selected. A blood sample was extracted prior to vaccination and after one, six (only a under 5 years old) and twelve months had transpired. In order to assess the immune response, the levels of bactericidal and total antibodies were measured. RESULTS: The prevalence of seroconversion measured by bactericidal antibodies is 89.6%. The response is low in children under 3 (34.8%), increases with age and, from 7 years on, surpasses the 90% mark. After 6 months, the prevalence of protective levels in children under 5 years of age drops noticeably (31.3%). After one year, the prevalence drops significantly, particularly in children under 7 years of age. The proportion of individuals with total antibody response after one month is over 90%, and remains high after one year in all of the age groups (97.5%). CONCLUSIONS: The response measured by means of total antibodies contradicts the clinical response to the vaccination and the measurement by means of bactericidal antibodies underestimates the protection if it is compared with the results of vaccinal efficacy, for which reason, we need to search for biological indicators that would correlate adequately with the clinical response following immunisation.

Utilización de la PCR para la caracterización de las cepas

Tras las campanas de vacunacion masivas frente a meningitis meningococica A+C, la unica posibilidad de evaluar con una precision razonable la eficacia de las mismas es combinar la realizacion de estudios de inmunogenicidad junto con los de eficacia clinica. Desafortunadamente, es muy frecuente un alto porcentaje de casos de meningitis bacterianas sin filiacion etiologica, lo que dificulta enormemente la evaluacion de la eficacia clinica de la vacunacion. Estas dificultades, no pueden ser resueltas solamente con una mejora en los porcentajes de filiacion etiologica, lo que se conseguiria con alguno de los protocolos de PCR descritos, ya que no se obtiene informacion sobre el serogrupo de la cepa de meningococo implicada en la produccion del caso. En este sentido, Borrow y cols. describieron en 1997 un protocolo de PCR que en un primer paso detecta la posible presencia de N. meningitidis y, posteriormente identifica si se trata de un meningococo de serogrupo B o C. En un primer paso, la muestra, que preferiblemente debe ser liquido cefalorraquideo, es sometida a dos protocolos de amplificacion: uno que amplifica la secuencia de insercion IS1106 (de la que existen alrededor de 6 copias en el genoma completo) y otro que amplifica una region del gen CtrA, implicado en el transporte activo a traves de la capsula. Si alguna o las dos amplificaciones resultan positivas, se procede a un segundo proceso de amplificacion, esta vez con otros dos protocolos: uno que amplifica el gen Siad B (gen que codifica para la incorporacion de acido sialico en la capsula de polisacarido B) y otro que amplifica el gen Siad C (correspondiente al polisacarido C), con lo que obtendremos informacion sobre el serogrupo. La deteccion de todos los productos de amplificacion se realiza mediante un ELISA con sonda de captura, lo que proporciona una especificidad del 100%. Los niveles de sensibilidad no son optimos y dependen mucho del tipo de muestra con la que se trabaje: 80-85% en LCR, 60-65% en sangre y tan solo un 30% cuando se trata de suero. No obstante, se ha descrito un protocolo modificado con el que parece mejorarse en gran medida la sensibilidad obtenida con suero, aunque esto debe ser mas ampliamente evaluado.