Kurt Fickentscher

[Embryotoxicity and teratogenicity of derivatives of 1,3-indandion (author's transl)].

The embryotoxicity and teratogenicity of 1,3-indandion and of 3 of its derivatives were proved. Pregnant SWS mice were given single i.p. injections on day 9 of gestation. A mixture of physiologic saline and TWEEN20 (3∶1) was used as a solvent. The results refute the hypothesis of the action of thalidomide as an acylating agent responsible for the embryotoxic and teratogenic effect. The results favor instead the hypothesis of an intercalation of the flat purine-like molecule moieties of thalidomide and some of its analogues between base pairs of the DNA double helix.ZusammenfassungDie embryotoxischen und teratogenen Wirkungen von 1,3-Indandion und 3 Derivaten wurden untersucht. Gravide SWS-Mäuse erhielten eine einzige Dosis i.p. am Tag 9 p.c. Wegen der Wasserunlöslichkeit der Substanzen wurde ein Gemisch aus physiologischer Kochsalzlösung und TWEEN20 (3∶1) als Lösungsmittler verwendet. Das Resultat kann die Hypothese nicht bestätigen, nach der die Ursache der Embryotoxicität und Teratogenität von Thalidomid auf eine acylierende Wirkung des Moleküls zurückzuführen ist. Die Ergebnisse begünstigen vielmehr die Hypothese einer Interkalation der jeweils flachen, purin-ähnlichen Moleküle von Thalidomid und einiger seiner Analogen zwischen Basenpaare der DNS-Doppelhelix.The embryotoxicity and teratogenicity of 1,3-indandion and of 3 of its derivatives were proved. Pregnant SWS mice were given single i.p. injections on day 9 of gestation. A mixture of physiologic saline and TWEEN20 (3:1) was used as a solvent. The results refute the hypothesis of the action of thalidomide as an acylating agent responsible for the embryotoxic and teratogenic effect. The results favor instead the hypothesis of an intercalation of the flat purine-like molecule moieties of thalidomide and some of its analogues between base pairs of the DNA double helix.

Teratogenicity and embryotoxicity of some maleinimides.

Maleinimide, the teratogenic structural “central part” of the thalidomide molecule, and 5 of its dichloro- and dibromo-derivatives have been investigated teratologically by tests on SWS mice. According to both the electrophilic properties and the spatial requirements of the substituents, the effects were found to be up to 100 times stronger than those of thalidomide, and up to 10 times stronger than those of phthalimide respectively. The results are referred to the distinct electron-acceptor behavior of the maleinimide compounds, which — due to their flat molelecular structures — are able to intercalate into the DNA double helix forming EDA complexes with nucleic acid bases as electron-donor molecules. The results can be interpreted as another confirmation of Jönssons intercalation hypothesis of the thalidomide action.ZusammenfassungMaleinimid, das teratogene strukturelle „Herzstück” des Thalidomid-Moleküls, wurde zusammen mit 5 seiner Dichlor- bzw. Dibromderivate an der SWS-Maus teratologisch untersucht. Je nach Elektrophilität bzw. Raumfüllung der Substituenten übertraf die Wirksamkeit der untersuchten Verbindungen die von Thalidomid bis um das hundertfache und die von Phthalimid bis um das zehnfache. Diese Ergebnisse werden den ausgeprägten ElektronAkzeptor-Eigenschaften der Maleinimid-Verbindungen zugeschrieben, die aufgrund ihres planaren Molekülbaues an der DNS-Doppelhelix interkalieren und mit Nucleobasen als Elektron-Donor-Molekülen EDA-Komplexe bilden können. Damit wird Jönssons Interkalations-Hypothese der Thalidomid-Wirkung erneut gestützt.