Ludwig Plasswilm

High-dose methotrexate with or without whole brain radiotherapy for primary CNS lymphoma (G-PCNSL-SG-1): a phase 3, randomised, non-inferiority trial

BACKGROUND High-dose methotrexate is the standard of care for patients with newly diagnosed primary CNS lymphoma. The role of whole brain radiotherapy is controversial because delayed neurotoxicity limits its acceptance as a standard of care. We aimed to investigate whether first-line chemotherapy based on high-dose methotrexate was non-inferior to the same chemotherapy regimen followed by whole brain radiotherapy for overall survival. METHODS Immunocompetent patients with newly diagnosed primary CNS lymphoma were enrolled from 75 centres and treated between May, 2000, and May, 2009. Patients were allocated by computer-generated block randomisation to receive first-line chemotherapy based on high-dose methotrexate with or without subsequent whole brain radiotherapy, with stratification by age (<60 vs ≥60 years) and institution (Berlin vs Tübingen vs all other sites). The biostatistics centre assigned patients to treatment groups and informed local centres by fax; physicians and patients were not masked to treatment group after assignment. Patients enrolled between May, 2000, and August, 2006, received high-dose methotrexate (4 g/m(2)) on day 1 of six 14-day cycles; thereafter, patients received high-dose methotrexate plus ifosfamide (1·5 g/m(2)) on days 3-5 of six 14-day cycles. In those assigned to receive first-line chemotherapy followed by radiotherapy, whole brain radiotherapy was given to a total dose of 45 Gy, in 30 fractions of 1·5 Gy given daily on weekdays. Patients allocated to first-line chemotherapy without whole brain radiotherapy who had not achieved complete response were given high-dose cytarabine. The primary endpoint was overall survival, and analysis was per protocol. Our hypothesis was that the omission of whole brain radiotherapy does not compromise overall survival, with a non-inferiority margin of 0·9. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00153530. FINDINGS 551 patients (median age 63 years, IQR 55-69) were enrolled and randomised, of whom 318 were treated per protocol. In the per-protocol population, median overall survival was 32·4 months (95% CI 25·8-39·0) in patients receiving whole brain radiotherapy (n=154), and 37·1 months (27·5-46·7) in those not receiving whole brain radiotherapy (n=164), hazard ratio 1·06 (95% CI 0·80-1·40; p=0·71). Thus our primary hypothesis was not proven. Median progression-free survival was 18·3 months (95% CI 11·6-25·0) in patients receiving whole brain radiotherapy, and 11·9 months (7·3-16·5; p=0·14) in those not receiving whole brain radiotherapy. Treatment-related neurotoxicity in patients with sustained complete response was more common in patients receiving whole brain radiotherapy (22/45, 49% by clinical assessment; 35/49, 71% by neuroradiology) than in those who did not (9/34, 26%; 16/35, 46%). INTERPRETATION No significant difference in overall survival was recorded when whole brain radiotherapy was omitted from first-line chemotherapy in patients with newly diagnosed primary CNS lymphoma, but our primary hypothesis was not proven. The progression-free survival benefit afforded by whole brain radiotherapy has to be weighed against the increased risk of neurotoxicity in long-term survivors.

Follow‐up of patients with progressive multiple myeloma undergoing allografts after reduced‐intensity conditioning

Summary. Allogeneic stem cell transplantation (allo‐SCT) after reduced‐intensity conditioning was evaluated in 22 patients (median age 53, range 36–66 years) with multiple myeloma with progression after an autologous SCT. Seven patients received a transplant from a human leucocyte antigen (HLA)‐identical sibling and 15 patients (68%) from an unrelated donor [including 3/22 (14%) from a HLA‐mismatched unrelated donor]. Graft‐versus‐host disease (GVHD) prophylaxis consisted of serotherapy with antithymocyte globulin (ATG) and cyclosporine (CSA) (n = 12) or CSA plus mycophenolate mofetil (n = 10). Despite of heavy pretreatment, the transplant‐related mortality (TRM) for all grafted patients was acceptable at 5/22 patients (23%). Seven of 21 patients (33%) that were evaluated developed grade II GVHD and one (5%) patient developed grade III/IV acute GVHD. Seven patients developed chronic GVHD (cGVHD), but only one was extensive. Eleven patients died of progressive disease within a median of 7 months (2–19 months) post transplant. Thirteen of all 22 patients (59%) achieved a partial or complete remission with six of these 13 patients (46%) remaining event free at a median of 24 months (range 8–36 months) post allografting. Estimated 2 year overall and event‐free survival was, respectively, 25·5% and 22·0% for the whole patient group, and 62·5% and 57·1% for patients with chemosensitive disease. Chemorefractory disease prior to allogeneic stem cell transplantation (P = 0·0182) and absence of cGVHD (P = 0·069) were associated with shorter event‐free survival. Thus long‐term disease control can be achieved, but is restricted to patients responding to prior salvage chemotherapy.

Current and Future Strategies in Radiotherapy of Childhood Low-Grade Glioma of the Brain

Background:For more than 60 years, radiation therapy has been an integral part in the management of childhood low-grade glioma. As this tumor carries an excellent long-term prognosis, the risk of late effects is of particular clinical importance and impinges upon radiotherapeutic treatment strategies.Material and Methods:Studies on the use of radiation therapy in children with low-grade glioma were systematically reviewed for data on radiotherapy-induced side effects on brain parenchyma, endocrine dysfunction, growth retardation, neurocognitive dysfunction, vasculopathy, and secondary neoplasms.Results:Data on late effects are scarce and heterogeneous. Past reports included only retrospective series from the 1930s to present days, a time during which treatment policies and radiation techniques widely varied and considerably changed in recent years. Often, considerable uncertainty existed regarding pretreatment health status and radiotherapy-related factors (e. g., total dose, dose per fraction, treatment fields). In spite of these shortcomings and often conflicting observations, it appears that especially younger children and children with neurofibromatosis (NF) are at risk of endocrinopathies in terms of growth retardation and developmental abnormalities, as well as neurocognitive dysfunction expressed as problems in the psychosocial environment such as in education and occupation. However, both observations may be attributed to the higher proportion of NF in the very young who frequently develop large tumors spreading along the entire supratentorial midline. The risk of radiation-induced disturbances in visual function is low (no case reported). Young children with NF appear to have an increased risk of vasculopathies. 33 cases of moyamoya disease were found (preferably in the very young), 18 of whom were NF-positive. Other cerebrovascular accidents (24 cases, of whom 14 were NF-positive) and secondary neoplasms (15 cases, of whom only five occurred in field—four were high-grade astrocytomas) are a rare condition. The latter cannot be distinguished from late relapses with malignant transformation. Modern treatment techniques appear to reduce the risk of radiation-induced late effects.Conclusions:More studies and clear definitions of clinical endpoints such as neurocognitive and endocrinological outcome are needed in order to clarify the impact of radiation therapy on the risk of late sequelae. Presently, the strategy to postpone radiotherapy in the younger children, especially with NF, is justified to reduce the risk of late effects. These information and the contribution of tumor, surgery and chemotherapy will help to define the role of radiation therapy in the future management of childhood low-grade glioma and whether the use of highly sophisticated and expensive treatment techniques is justifiable. The recently initiated prospective study of the APRO (Pediatric Radiooncology Working Party) on documentation of dose prescription to organs at risk and the network of the GPOH to explore late effects as well as the forthcoming prospective SIOP/GPOH (International Society of Pediatric Oncology/German Society of Pediatric Oncology and Hematology) LGG 2003 trial are addressing these issues.Hintergrund:Seit mehr als 60 Jahren bildet die Bestrahlung einen integralen Therapiebestandteil bei der Behandlung von niedrigmalignen Gliomen im Kindesalter. Da diese Tumoren eine sehr gute Langzeitprognose besitzen, spielt das Risiko für Therapiefolgen eine besondere klinische Rolle und beeinflusst damit radiotherapeutische Behandlungsstrategien.Material und Methodik:Studien über die Anwendung von Radiotherapie bei niedrigmalignen Gliomen im Kindesalter wurden systematisch analysiert im Hinblick auf Daten bezüglich strahlentherapieinduzierter Spätfolgen im Hirnparenchym, endokriner Funktion, Wachstum und Entwicklung, neurokognitiver Funktion, Gefäßveränderungen und Zweittumoren.Ergebnisse:Literaturangaben über Späteffekte sind gering und heterogen. Zurückliegende Berichte schlossen nur retrospektive Serien der 30er Jahre bis heute ein, also eine Zeit, in der sich Behandlungsrichtlinien und Strahlentherapietechniken erheblich unterschieden und sich in jüngster Zeit deutlich änderten. Häufig bestand eine ausgeprägte Unsicherheit hinsichtlich des Gesundheitszustands vor Therapie und strahlentherapiebezogener Faktoren (wie Gesamtdosis, Einzeldosis, Bestrahlungsfelder). Trotz dieser Einschränkungen und häufig widersprüchlicher Beobachtungen scheint es, als wiesen insbesondere jüngere Kinder und Kinder mit Neurofibromatose (NF) ein besonderes Risiko für endokrinologische Störungen in Form von Wachstumsverzögerung und Entwicklungsstörungen ebenso wie für neurokognitive Dysfunktionen, ausgedrückt als Probleme in der psychosozialen Umgebung wie Erziehung, Ausbildung und Beruf, auf. Beide Beobachtungen können jedoch dem höheren Anteil von NF bei sehr jungen Kindern zugeschrieben werden, die häufig große Tumoren entlang der gesamten supratentoriellen Mittellinie entwickeln. Das Risiko für strahlentherapieinduzierte Störungen der Visusfunktion ist gering (kein Literaturbericht hierzu). Jüngere Kinder mit NF scheinen ein erhöhtes Risiko für Gefäßerkrankungen aufzuweisen. 33 Fälle von Moyamoya-Syndrom wurden gefunden (vorzugsweise bei sehr jungen Kindern), von denen 18 das klinische Bild einer NF boten. Andere zerebrovaskuläre Ereignisse (24 Fälle, davon 14 NF-positiv) und Zweittumoren (15 Fälle, von denen fünf innerhalb der Bestrahlungsfelder auftraten—vier waren hochmaligne Astrozytome) sind selten. Letztere sind nicht von späten Rückfällen mit Malignisierung zu unterscheiden. Moderne Bestrahlungstechniken scheinen das Risiko für strahlentherapiebedingte Spätfolgen zu senken.Schlussfolgerungen:Weitere prospektive Studien und eine klare Definition klinischer Endpunkte wie neurokognitives und endokrinologisches Behandlungsergebnis sind notwendig, um den Einfluss der Strahlentherapie auf das Risiko für Therapiefolgen abzuklären. Derzeit ist die Strategie, die Strahlentherapie bei jüngeren Kindern hinauszuzögern (besonders bei NF), gerechtfertigt, um das Risiko für Therapiefolgen zu reduzieren. Diese Informationen und der Beitrag von Tumor, Operation und Chemotherapie werden dazu dienen, die Rolle der Strahlentherapie in zukünftigen Behandlungsstrategien zu definieren, und klären helfen, ob die Anwendung hochpräziser und aufwendiger Bestrahlungstechniken gerechtfertigt ist. Die kürzlich initiierte prospektive Studie der APRO (Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Radioonkologie) zur Dokumentation von Dosisverschreibungen innerhalb von Risikoorganen und das Kompetenznetzwerk pädiatrische Onkologie der GPOH zur Untersuchung von Spätfolgen befassen sich ebenso wie die in Vorbereitung befindliche SIOP/GPOH- (International Society of Pediatric Oncology/Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie-)LGG-2003-Studie mit diesen Themen.

Current and future strategies in radiotherapy of childhood low-grade glioma of the brain. Part II: Treatment-related late toxicity

Background:For more than 60 years, radiation therapy has been an integral part in the management of childhood low-grade glioma. As this tumor carries an excellent long-term prognosis, the risk of late effects is of particular clinical importance and impinges upon radiotherapeutic treatment strategies.Material and Methods:Studies on the use of radiation therapy in children with low-grade glioma were systematically reviewed for data on radiotherapy-induced side effects on brain parenchyma, endocrine dysfunction, growth retardation, neurocognitive dysfunction, vasculopathy, and secondary neoplasms.Results:Data on late effects are scarce and heterogeneous. Past reports included only retrospective series from the 1930s to present days, a time during which treatment policies and radiation techniques widely varied and considerably changed in recent years. Often, considerable uncertainty existed regarding pretreatment health status and radiotherapy-related factors (e. g., total dose, dose per fraction, treatment fields). In spite of these shortcomings and often conflicting observations, it appears that especially younger children and children with neurofibromatosis (NF) are at risk of endocrinopathies in terms of growth retardation and developmental abnormalities, as well as neurocognitive dysfunction expressed as problems in the psychosocial environment such as in education and occupation. However, both observations may be attributed to the higher proportion of NF in the very young who frequently develop large tumors spreading along the entire supratentorial midline. The risk of radiation-induced disturbances in visual function is low (no case reported). Young children with NF appear to have an increased risk of vasculopathies. 33 cases of moyamoya disease were found (preferably in the very young), 18 of whom were NF-positive. Other cerebrovascular accidents (24 cases, of whom 14 were NF-positive) and secondary neoplasms (15 cases, of whom only five occurred in field—four were high-grade astrocytomas) are a rare condition. The latter cannot be distinguished from late relapses with malignant transformation. Modern treatment techniques appear to reduce the risk of radiation-induced late effects.Conclusions:More studies and clear definitions of clinical endpoints such as neurocognitive and endocrinological outcome are needed in order to clarify the impact of radiation therapy on the risk of late sequelae. Presently, the strategy to postpone radiotherapy in the younger children, especially with NF, is justified to reduce the risk of late effects. These information and the contribution of tumor, surgery and chemotherapy will help to define the role of radiation therapy in the future management of childhood low-grade glioma and whether the use of highly sophisticated and expensive treatment techniques is justifiable. The recently initiated prospective study of the APRO (Pediatric Radiooncology Working Party) on documentation of dose prescription to organs at risk and the network of the GPOH to explore late effects as well as the forthcoming prospective SIOP/GPOH (International Society of Pediatric Oncology/German Society of Pediatric Oncology and Hematology) LGG 2003 trial are addressing these issues.Hintergrund:Seit mehr als 60 Jahren bildet die Bestrahlung einen integralen Therapiebestandteil bei der Behandlung von niedrigmalignen Gliomen im Kindesalter. Da diese Tumoren eine sehr gute Langzeitprognose besitzen, spielt das Risiko für Therapiefolgen eine besondere klinische Rolle und beeinflusst damit radiotherapeutische Behandlungsstrategien.Material und Methodik:Studien über die Anwendung von Radiotherapie bei niedrigmalignen Gliomen im Kindesalter wurden systematisch analysiert im Hinblick auf Daten bezüglich strahlentherapieinduzierter Spätfolgen im Hirnparenchym, endokriner Funktion, Wachstum und Entwicklung, neurokognitiver Funktion, Gefäßveränderungen und Zweittumoren.Ergebnisse:Literaturangaben über Späteffekte sind gering und heterogen. Zurückliegende Berichte schlossen nur retrospektive Serien der 30er Jahre bis heute ein, also eine Zeit, in der sich Behandlungsrichtlinien und Strahlentherapietechniken erheblich unterschieden und sich in jüngster Zeit deutlich änderten. Häufig bestand eine ausgeprägte Unsicherheit hinsichtlich des Gesundheitszustands vor Therapie und strahlentherapiebezogener Faktoren (wie Gesamtdosis, Einzeldosis, Bestrahlungsfelder). Trotz dieser Einschränkungen und häufig widersprüchlicher Beobachtungen scheint es, als wiesen insbesondere jüngere Kinder und Kinder mit Neurofibromatose (NF) ein besonderes Risiko für endokrinologische Störungen in Form von Wachstumsverzögerung und Entwicklungsstörungen ebenso wie für neurokognitive Dysfunktionen, ausgedrückt als Probleme in der psychosozialen Umgebung wie Erziehung, Ausbildung und Beruf, auf. Beide Beobachtungen können jedoch dem höheren Anteil von NF bei sehr jungen Kindern zugeschrieben werden, die häufig große Tumoren entlang der gesamten supratentoriellen Mittellinie entwickeln. Das Risiko für strahlentherapieinduzierte Störungen der Visusfunktion ist gering (kein Literaturbericht hierzu). Jüngere Kinder mit NF scheinen ein erhöhtes Risiko für Gefäßerkrankungen aufzuweisen. 33 Fälle von Moyamoya-Syndrom wurden gefunden (vorzugsweise bei sehr jungen Kindern), von denen 18 das klinische Bild einer NF boten. Andere zerebrovaskuläre Ereignisse (24 Fälle, davon 14 NF-positiv) und Zweittumoren (15 Fälle, von denen fünf innerhalb der Bestrahlungsfelder auftraten—vier waren hochmaligne Astrozytome) sind selten. Letztere sind nicht von späten Rückfällen mit Malignisierung zu unterscheiden. Moderne Bestrahlungstechniken scheinen das Risiko für strahlentherapiebedingte Spätfolgen zu senken.Schlussfolgerungen:Weitere prospektive Studien und eine klare Definition klinischer Endpunkte wie neurokognitives und endokrinologisches Behandlungsergebnis sind notwendig, um den Einfluss der Strahlentherapie auf das Risiko für Therapiefolgen abzuklären. Derzeit ist die Strategie, die Strahlentherapie bei jüngeren Kindern hinauszuzögern (besonders bei NF), gerechtfertigt, um das Risiko für Therapiefolgen zu reduzieren. Diese Informationen und der Beitrag von Tumor, Operation und Chemotherapie werden dazu dienen, die Rolle der Strahlentherapie in zukünftigen Behandlungsstrategien zu definieren, und klären helfen, ob die Anwendung hochpräziser und aufwendiger Bestrahlungstechniken gerechtfertigt ist. Die kürzlich initiierte prospektive Studie der APRO (Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Radioonkologie) zur Dokumentation von Dosisverschreibungen innerhalb von Risikoorganen und das Kompetenznetzwerk pädiatrische Onkologie der GPOH zur Untersuchung von Spätfolgen befassen sich ebenso wie die in Vorbereitung befindliche SIOP/GPOH- (International Society of Pediatric Oncology/Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie-)LGG-2003-Studie mit diesen Themen.

Gliomatosis cerebri: Molecular pathology and clinical course

Gliomatosis cerebri is a rare, diffusely growing neuroepithelial tumor characterized by extensive brain infiltration involving more than two cerebral lobes. Among 13 patients with gliomatosis cerebri (median age, 46 years), biopsies showed features of diffuse astrocytoma (n = 4), oligoastrocytoma (n = 1), anaplastic astrocytoma (n = 5), anaplastic oligoastrocytoma (n = 1), or glioblastoma (n = 2). Molecular genetic investigation showed TP53 mutations in three of seven tumors and both PTEN mutation and epidermal growth factor receptor overexpression in one tumor. Amplification of CDK4 or MDM2 or homozygous deletion of CDKN2A was not detected. Three of 10 patients receiving radiotherapy showed a partial response (one patient) or had stable disease (two patients) lasting for more than 1 year. Four of six patients treated with procarbazine, carmustine, vincristine chemotherapy demonstrated partial remission (one patient), minor response (two patients), or stable disease (one patient). Median survival time from diagnosis was 14 months (range, 4–91+ months). Infratentorial involvement was associated with shorter survival. We conclude that (1) the molecular genetic alterations in gliomatosis cerebri resemble those in diffuse astrocytomas; (2) the prognosis of gliomatosis cerebri is variable but for at least 50% of patients as poor as for glioblastoma; and (3) some patients respond to radiotherapy and/or procarbazine, carmustine, vincristine chemotherapy.

Radiochemotherapy of malignant glioma in adults. Clinical experiences.

Background: Standard treatment in patients with malignant glioma consists of surgery and postoperative radiotherapy. A high early recurrence rate, particularly in glioblastoma, has led to the investigation of additional chemotherapy. Material and Methods: Recent results of radiochemotherapy published in the literature were reviewed with respect to outcome in phase II and III trials. Based on these experiences, aspects of future strategies were discussed. Results: 3 decades of intensive research had, unfortunately, little impact on the overall results. While early prospective studies established adjuvant nitrosoureas, particularly BCNU, as suitable adjuvant to surgery and postoperative radiotherapy, further studies largely concentrated on combined chemotherapeutic protocols, mostly procarbazine, CCNU and vincristine (PCV), which was shown to prolong survival in anaplastic astrocytoma. The recent MRC study, however, showed no effect for adjuvant PCV in grade III and IV malignant glioma. Only in high-grade glioma with an oligodendroglial component, additional chemotherapy may be of a decisive benefit. The introduction of newer drugs such as paclitaxel, temozolomide, or gemcitabine demonstrated no decisive advantage. Different modes of application and sequencing of radiotherapy and chemotherapy are presently actively investigated, but failed to substantially improve outcome. Conclusions: Therefore, search for newer and more effective drugs continues, as well as for “optimal” administration and sequencing, especially from the standpoint of accompanying acute and late toxicity. Finally, recent endeavors focused on basic research such as angiogenesis, migration and invasion, or induction of cell differentiation, but these strategies are still away from broader clinical investigation.Hintergrund: Die Standardtherapie bei Patienten mit malignen Gliomen besteht aus Operation und postoperativer Bestrahlung. Hohe frühe Rückfallraten, insbesondere beim Glioblastom, führten zur Untersuchung zusätzlicher Chemotherapien. Material und Methodik: In der Literatur veröffentlichte Ergebnisse der Radiochemotherapie wurden unter Berücksichtigung des therapeutischen Ergebnisses von Phase-II- und -III-Studien analysiert. Basierend auf diesen Erfahrungen wurden zukünftige Strategien diskutiert. Ergebnisse: 3 Jahrzehnte intensiver Forschung hatten nur einen geringen Einfluss auf das therapeutische Gesamtergebnis. Während frühere prospektive Studien die adjuvante Gabe von Nitrosoharnstoffen, insbesondere BCNU, als geeignete adjuvante Therapie zu Operation und Strahlentherapie etablierten, konzentrierten sich folgende Studienprotokolle auf kombinierte Behandlungen, insbesondere Procarbazin, CCNU und Vincristin (PCV), die ein verlängertes Überleben bei anaplastischen Astrozytomen zeigten. Die neuere Studie des MRC erbrachte jedoch keinen Effekt einer adjuvanten Behandlung mit PCV, weder bei Grad-III- noch Grad-IV-Gliomen. Lediglich bei hochmalignen Gliomen mit oligodendroglialer Komponente besitzen zusätzliche Chemotherapien möglicherweise einen entscheidenden therapeutischen Vorteil. Die Einführung neuerer viel versprechender Agenzien wie Paclitaxel, Temozolomid oder Gemcitabin zeigte keinen durchgreifenden Vorteil. Alternative Applikationsweisen und die Reihenfolge von Bestrahlung und Chemotherapie werden derzeit untersucht, konnten jedoch keine substantielle Verbesserung des therapeutischen Ergebnisses erreichen. Schlussfolgerungen: Die Suche nach neueren und effektiveren Substanzen wird fortgesetzt, ebenso wie nach der optimalen Applikationsweise und Reihenfolge, vor allem vor dem Hintergrund der begleitenden akuten maximalen Nebenwirkungen und Therapiefolgen. Aktuelle Bestrebungen konzentrieren sich auf Grundlagenforschung in den Bereichen Angiogenese, Migration und Invasion oder die Induzierung von Differenzierungsprozessen. Diese Strategien sind jedoch von einer breiten klinischen Anwendung noch weit entfernt.

Acute Toxicity and Quality of Life After Dose-Intensified Salvage Radiation Therapy for Biochemically Recurrent Prostate Cancer After Prostatectomy: First Results of the Randomized Trial SAKK 09/10

PURPOSE Patients with biochemical failure (BF) after radical prostatectomy may benefit from dose-intensified salvage radiation therapy (SRT) of the prostate bed. We performed a randomized phase III trial assessing dose intensification. PATIENTS AND METHODS Patients with BF but without evidence of macroscopic disease were randomly assigned to either 64 or 70 Gy. Three-dimensional conformal radiation therapy or intensity-modulated radiation therapy/rotational techniques were used. The primary end point was freedom from BF. Secondary end points were acute toxicity according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (version 4.0) and quality of life (QoL) according to the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaires C30 and PR25. RESULTS Three hundred fifty patients were enrolled between February 2011 and April 2014. Three patients withdrew informed consent, and three patients were not eligible, resulting in 344 patients age 48 to 75 years in the safety population. Thirty patients (8.7%) had grade 2 and two patients (0.6%) had grade 3 genitourinary (GU) baseline symptoms. Acute grade 2 and 3 GU toxicity was observed in 22 patients (13.0%) and one patient (0.6%), respectively, with 64 Gy and in 29 patients (16.6%) and three patients (1.7%), respectively, with 70 Gy (P = .2). Baseline grade 2 GI toxicity was observed in one patient (0.6%). Acute grade 2 and 3 GI toxicity was observed in 27 patients (16.0%) and one patient (0.6%), respectively, with 64 Gy, and in 27 patients (15.4%) and four patients (2.3%), respectively, with 70 Gy (P = .8). Changes in early QoL were minor. Patients receiving 70 Gy reported a more pronounced and clinically relevant worsening in urinary symptoms (mean difference in change score between arms, 3.6; P = .02). CONCLUSION Dose-intensified SRT was associated with low rates of acute grade 2 and 3 GU and GI toxicity. The impact of dose-intensified SRT on QoL was minor, except for a significantly greater worsening in urinary symptoms.

Radiochemotherapy of Malignant Glioma in Adults

Background: Standard treatment in patients with malignant glioma consists of surgery and postoperative radiotherapy. A high early recurrence rate, particularly in glioblastoma, has led to the investigation of additional chemotherapy. Material and Methods: Recent results of radiochemotherapy published in the literature were reviewed with respect to outcome in phase II and III trials. Based on these experiences, aspects of future strategies were discussed. Results: 3 decades of intensive research had, unfortunately, little impact on the overall results. While early prospective studies established adjuvant nitrosoureas, particularly BCNU, as suitable adjuvant to surgery and postoperative radiotherapy, further studies largely concentrated on combined chemotherapeutic protocols, mostly procarbazine, CCNU and vincristine (PCV), which was shown to prolong survival in anaplastic astrocytoma. The recent MRC study, however, showed no effect for adjuvant PCV in grade III and IV malignant glioma. Only in high-grade glioma with an oligodendroglial component, additional chemotherapy may be of a decisive benefit. The introduction of newer drugs such as paclitaxel, temozolomide, or gemcitabine demonstrated no decisive advantage. Different modes of application and sequencing of radiotherapy and chemotherapy are presently actively investigated, but failed to substantially improve outcome. Conclusions: Therefore, search for newer and more effective drugs continues, as well as for “optimal” administration and sequencing, especially from the standpoint of accompanying acute and late toxicity. Finally, recent endeavors focused on basic research such as angiogenesis, migration and invasion, or induction of cell differentiation, but these strategies are still away from broader clinical investigation.Hintergrund: Die Standardtherapie bei Patienten mit malignen Gliomen besteht aus Operation und postoperativer Bestrahlung. Hohe frühe Rückfallraten, insbesondere beim Glioblastom, führten zur Untersuchung zusätzlicher Chemotherapien. Material und Methodik: In der Literatur veröffentlichte Ergebnisse der Radiochemotherapie wurden unter Berücksichtigung des therapeutischen Ergebnisses von Phase-II- und -III-Studien analysiert. Basierend auf diesen Erfahrungen wurden zukünftige Strategien diskutiert. Ergebnisse: 3 Jahrzehnte intensiver Forschung hatten nur einen geringen Einfluss auf das therapeutische Gesamtergebnis. Während frühere prospektive Studien die adjuvante Gabe von Nitrosoharnstoffen, insbesondere BCNU, als geeignete adjuvante Therapie zu Operation und Strahlentherapie etablierten, konzentrierten sich folgende Studienprotokolle auf kombinierte Behandlungen, insbesondere Procarbazin, CCNU und Vincristin (PCV), die ein verlängertes Überleben bei anaplastischen Astrozytomen zeigten. Die neuere Studie des MRC erbrachte jedoch keinen Effekt einer adjuvanten Behandlung mit PCV, weder bei Grad-III- noch Grad-IV-Gliomen. Lediglich bei hochmalignen Gliomen mit oligodendroglialer Komponente besitzen zusätzliche Chemotherapien möglicherweise einen entscheidenden therapeutischen Vorteil. Die Einführung neuerer viel versprechender Agenzien wie Paclitaxel, Temozolomid oder Gemcitabin zeigte keinen durchgreifenden Vorteil. Alternative Applikationsweisen und die Reihenfolge von Bestrahlung und Chemotherapie werden derzeit untersucht, konnten jedoch keine substantielle Verbesserung des therapeutischen Ergebnisses erreichen. Schlussfolgerungen: Die Suche nach neueren und effektiveren Substanzen wird fortgesetzt, ebenso wie nach der optimalen Applikationsweise und Reihenfolge, vor allem vor dem Hintergrund der begleitenden akuten maximalen Nebenwirkungen und Therapiefolgen. Aktuelle Bestrebungen konzentrieren sich auf Grundlagenforschung in den Bereichen Angiogenese, Migration und Invasion oder die Induzierung von Differenzierungsprozessen. Diese Strategien sind jedoch von einer breiten klinischen Anwendung noch weit entfernt.

Fibronectin and laminin increase resistance to ionizing radiation and the cytotoxic drug Ukrain in human tumour and normal cells in vitro.

Purpose: Cell–extracellular matrix (ECM) interactions are thought to mediate drug and radiation resistance. Dependence of cell survival, β1‐integrin expression and cell cycling on the ECM proteins and β1‐integrin ligands fibronectin (FN) and laminin (LA) were examined in malignant and normal cells exposed to the cytotoxic drug Ukrain plus/minus irradiation. Materials and methods: Human A549 lung cancer and MDAMB231 (MDA231) breast cancer cells and normal fibroblasts (HSF1) grown on FN, LA, bovine serum albumin (BSA) or polystyrene were treated with Ukrain (1 µg ml−1, 24 h) plus/minus irradiation (2–8 Gy) and the effects studied using colony formation assays, flow cytometry (β1‐integrin, DNA analysis) and adhesion assays. Results: FN and LA reduced the cytotoxic effect of single Ukrain treatment compared with polystyrene and BSA. FN and LA also abolished Ukrain‐dependent radiosensitization in A549 cells and decreased the radiosensitivity of MDA231 and HSF1 cells. Single Ukrain exposure on polystyrene significantly reduced β1‐integrin expression and promoted G2‐phase accumulation of A549 cells. In contrast, Ukrain‐treated MDA231 and HSF1 cells showed elevated β1‐integrin expression and no Ukrain‐specific cell cycle effect. Under Ukrain‐radiation exposure, irradiation, FN or LA abolished Ukrain‐mediated reduction of β1‐integrin expression and G2‐phase accumulation in A549 cells, whereas in MDA231 cells and fibroblasts β1‐integrin expression and cell cycle distribution were stabilized. Cell adhesion to FN or LA was significantly impaired (A549) or improved (MDA231, HSF1) upon Ukrain treatment. Conclusions: The data corroborate the findings of other groups that cell adhesion‐mediated resistance to either single or combined drug and radiation exposure is tightly correlated to specific ECM proteins. By demonstrating a strong modulatory impact of FN and LA on the radiosensitivity‐modifying activity of the drug Ukrain, these findings are also highly important for the assessment of drug and radiation effects within in vitro cytotoxicity studies. The data give the first mechanistic insights into specific FN‐ and LA‐modulated cellular resistance mechanisms as well as into the important role for β1‐integrins using the unique cytotoxic and radiosensitivity‐modifying drug Ukrain.

Irradiation and Various Cytotoxic Drugs Enhance Tyrosine Phosphorylation and β1-Integrin Clustering in Human A549 Lung Cancer Cells in a Substratum-Dependent Manner in Vitro

Background and Purpose:Interactions of cells with a substratum, especially extracellular matrix proteins, initiate clustering of integrin receptors in the cell membrane. This process represents the initial step for the activation of signaling pathways regulating survival, proliferation, differentiation, adhesion, and migration, and could, furthermore, be important for cellular resistancemediating mechanisms against radiation or cytotoxic drugs. The lack of data elucidating the impact of irradiation or cytotoxic drugs on this important phenomenon led to this study on human A549 lung cancer cells in vitro.Material and Methods:The human lung carcinoma cell line A549 grown on polystyrene or fibronectin (FN) was irradiated with 0–8 Gy or treated with cisplatin (0.1–50 µM), paclitaxel (0.1–50 nM), or mitomycin (0.1–50 µM). Colony formation assays, immunofluorescence staining in combination with activation of integrin clustering using anti-β1-integrin antibodies (K20), and Western blotting for tyrosine phosphorylation under treatment of cells with the IC50 for irradiation (2 Gy; IC50 = 2.2 Gy), cisplatin (2 µM), paclitaxel (5 nM), or mitomycin (7 µM) were performed.Results:Attachment of cells to FN resulted in a significantly reduced radio- and chemosensitivity compared to polystyrene. The clustering of β1-integrins examined by immunofluorescence staining was only stimulated by irradiation, cisplatin, paclitaxel, or mitomycin in case of cell attachment to FN. By contrast, tyrosine phosphorylation, as one of the major events following β1-integrin clustering, showed a 3.7-fold, FN-related enhancement, and treatment of cells with the IC50 of radiation, cisplatin, paclitaxel, or mitomycin showed a substratum-dependent induction.Conclusion:For the first time, a strong influence of irradiation and a variety of cytotoxic drugs on the clustering of β1-integrins could be shown. This event is a prerequisite for tyrosine phosphorylation and, thus, the activation of cellular mechanisms regulating survival, proliferation, and adhesion. These data are not only important for the understanding of cellular resistance against cytotoxic agents but, furthermore, for tumor progression, anchorage-independent cell growth, and, possibly, the optimization of radiochemotherapeutic strategies.Hintergrund und Ziel:Interaktionen von Zellen mit einem Substrat, insbesondere spezifischen Proteinen der extrazellulären Matrix, initiieren ein Zusammenballen (Clustering) von Integrinrezeptoren in der Zellmembran. Dieser Prozess repräsentiert den Initialschritt für die Aktivierung von Signalwegen, die Überleben, Proliferation, Differenzierung, Adhäsion und Migration regulieren. Aufgrund fehlender Daten, die den Einfluss von Bestrahlung oder Zytostatika auf dieses evtl. auch für Resistenzmechanismen wichtige Phänomen näher beschreiben, wurde die vorliegende In-vitro-Studie an humanen A549-Bronchialkarzinomzellen durchgeführt.Material und Methodik:Humane, auf Polystyrol oder Fibronectin (FN) wachsende A549-Bronchialkarzinomzellen wurden mit aufsteigenden Dosen von 0–8 Gy bestrahlt oder mit Cisplatin (0,1–50 µM), Paclitaxel (0,1–50 nM) oder Mitomycin (0,1–50 µM) behandelt. Koloniebildungsassays, Immunfluoreszenzfärbungen in Kombination mit der Aktivierung des Integrinclusterings sowie Western-Blotting zum Nachweis der Tyrosinphosphorylierung wurden unter Behandlung mit den IC50 für die Bestrahlungsdosis und die Zytostatikakonzentrationen durchgeführt.Ergebnisse:Die Adhäsion von Zellen an FN resultierte in einer signifikant reduzierten Radio- und Chemosensibilität im Gegensatz zu Polystyrol. Das Clustering von β1-Integrinen, mittels Immunfluoreszenzfärbung untersucht, wurde durch Bestrahlung, Cisplatin, Paclitaxel und Mitomycin lediglich in Zellen, die auf FN wuchsen, stimuliert. Im Gegensatz hierzu zeigte die Untersuchung der Tyrosinphosphorylierung, als eines der Hauptereignisse im Anschluss an ein β1-Integrin-Clustering, eine 3,7fache, FN-bedingte Verstärkung. Behandlung der Zellen mit den IC50 für Bestrahlung, Cisplatin, Paclitaxel oder Mitomycin führte zu einer substratabhängigen Induktion der Tyrosinphosphorylierung.Schlussfolgerung:Erstmals wird in dieser Studie ein starker Einfluss von Bestrahlung und einer Reihe von Zytostatika auf das β1-Integrin-Clustering gezeigt. Dieses Ereignis ist eine Grundvoraussetzung für die Tyrosinphosphorylierung und folglich die Aktivierung zellulärer Regulationsmechanismen für Überleben, Proliferation und Adhäsion. Diese Daten sind wichtig zum Verständnis von adhäsionsunabhängigem Zellwachstum und Tumorwachstum, aber insbesondere auch von zellulären Resistenzmechanismen gegenüber zytotoxischen Agenzien oder Bestrahlung. Langfristig bietet dies möglicherweise eine Chance zur Optimierung radiochemotherapeutischer Behandlungsstrategien in der Klinik.