M. Reuschenbach

HPV-assoziiertes Karzinom des weiblichen Genitaltrakts

Infections with human papillomaviruses (HPV) are a common occurrence in both men and women. In contrast HPV-associated neoplasias are relatively rare and occur only in certain areas of the body. The virus has obviously developed efficient mechanisms for its persistence without inducing too much damage to the host. The formation of neoplasia seems to be more an exception. Epigenetic mechanisms play an important role in the regulation of viral gene expression. Investigations have indicated that exactly the transition from the permissive infection stage to a transformation stage, where neoplastic alterations can occur due to expression of the viral oncogenes, is associated with certain methylation patterns of the viral genome which promote the expression of the oncogenes E6 and E7. The transforming stage is seen as the actual carcinogenic event and can be immunohistochemically detected by the biomarker p16(INK4a).ZusammenfassungInfektionen mit humanen Papillomaviren (HPV) sind bei Frauen und Männern ein häufiges Ereignis. Dagegen kommen HPV-assoziierte Neoplasien verhältnismäßig selten und auch nur an ganz bestimmten Körperstellen vor. Das Virus hat offensichtlich effiziente Mechanismen entwickelt, wie es persistieren kann, ohne dem Wirt allzu großen Schaden zuzufügen. Die Entstehung einer Neoplasie scheint eher die Ausnahme zu sein. Für die Regulierung der viralen Genexpression spielen epigenetische Mechanismen eine wichtige Rolle. Untersuchungen deuten darauf hin, dass gerade der Übergang vom permissiven Infektionsstadium in ein transformierendes Stadium, in dem es durch die Expression der viralen Onkogene zu neoplastischen Veränderungen kommen kann, mit bestimmten Methylierungsmustern des viralen Genoms assoziiert ist, die die Expression der Onkogene E6 und E7 fördern. Das transformierende Stadium wird als das eigentliche karzinogene Ereignis angesehen und kann durch den Biomarker p16INK4a immunhistochemisch nachgewiesen werden.AbstractInfections with human papillomaviruses (HPV) are a common occurrence in both men and women. In contrast HPV-associated neoplasias are relatively rare and occur only in certain areas of the body. The virus has obviously developed efficient mechanisms for its persistence without inducing too much damage to the host. The formation of neoplasia seems to be more an exception. Epigenetic mechanisms play an important role in the regulation of viral gene expression. Investigations have indicated that exactly the transition from the permissive infection stage to a transformation stage, where neoplastic alterations can occur due to expression of the viral oncogenes, is associated with certain methylation patterns of the viral genome which promote the expression of the oncogenes E6 and E7. The transforming stage is seen as the actual carcinogenic event and can be immunohistochemically detected by the biomarker p16INK4a.

Human papillomaviruses in the pathogenesis of intraepithelial neoplasia (AIN) and carcinoma of the anus.

ZusammenfassungHPV-Infektionen spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung des Analkarzinoms. Sowohl der Infektionsweg als auch die sich anschließende Transformation der infizierten Epithelzellen ähnelt sehr den Mechanismen, über die auch andere HPV-assoziierte Karzinome entstehen. Die molekulare Analyse der einzelnen Schritte, die für die maligne Transformation erforderlich sind, führte zur Identifizierung von Markern, durch die eindeutig und mit höherer Präzision die HPV-transformierten Zellen nachgewiesen werden können. Da seit der Einführung der wirksamen antiretroviralen Therapie die Überlebenszeiten von HIV-infizierten Personen, die ein besonders hohes Risiko haben, an HPV-assoziierten Tumoren zu erkranken, deutlich angestiegen sind, sind gerade auch für die praktizierenden Dermatologen und Proktologen diese Entwicklungen zunehmend von praktischem Interesse. In dieser Übersicht beschreiben wir kurz die grundlegenden Mechanismen und einige klinische Anwendungsbeispiele dieser Forschung.AbstractHPV infections have been implicated in the pathogenesis of anal cancers. The mode of infection and subsequent transformation resembles very much the pathogenesis of cervical and other HPV-associated cancers. The molecular dissection of individual steps required to achieve cellular transformation within an HPV-infected cell led to the identification of novel biomarkers that make it possible to identify HPV-transformed cells with substantially higher precision in comparison to conventional methods. Since effective antiretroviral therapy allows for possible long-term survival of HIV-infected individuals who are at very high risk to develop HPV-associated cancers in the anogenital tract, these new developments have become increasingly relevant for practicing dermatologists and proctologists. We here briefly review the basic concepts and some clinical applications of this recent research.

Humane Papillomviren bei Plattenepithelkarzinomen der Kopf- und Halsregion@@@Human papillomavirus and squamous cell cancer of the head and neck region: Relevanz für Prognose, Therapie und Prophylaxe@@@Prognostic, therapeutic and prophylactic implications

Human papilloma viruses (HPV) are responsible for approximately half of all oropharyngeal squamous cell carcinomas (OPSCC) and incidence rates of HPV-associated OPSCC continue to increase substantially. The defined viral carcinogenesis permits development of specific diagnostic, therapeutic, and prophylactic approaches. Laboratory identification of HPV-associated OPSCC may be achieved by p16(INK4a) immunohistochemistry combined with HPV DNA detection by polymerase chain reaction (PCR) using tumor tissue. Patients with HPV-associated OPSCC have a relatively good prognosis; therefore, the HPV status plays an important role in patient guidance. Due to the relatively favorable prognosis, ongoing studies are evaluating whether less rigorous therapy for HPV-positive patients results in equally good cure rates. The criteria for patient selection are, however, still uncertain. Particularly markers for detection of HPV-positive patients with a high risk of treatment failure are lacking. Besides tumor stage and comorbidities, distinct genomic, epigenetic, and immunologic alterations are prognostically relevant for HPV-associated OPSCC, and might be of predictive value. Furthermore, the characteristic molecular alterations suggest the possibility of novel vigilant and specific therapy approaches. These may be inhibitors of the phosphatidylinositol 3‑kinase (PI3K) pathway, which is frequently activated in HPV-associated OPSCC, and immunotherapeutic methods, e.u2009g., therapeutic vaccination. Although prophylactic HPV vaccinations may also prevent development of HPV-associated OPSCC, foreseeable effects on OPSCC incidence will be low, given the low vaccination rates in Germany. This highlights the fact that interdisciplinary research networks should enhance the necessary activities related to HPV-associated OPSCC.ZusammenfassungHumane Papillomviren (HPV) verursachen bereits etwa die Hälfte aller Oropharynxkarzinome („oropharyngeal squamous cell carcinoma“, OPSCC) und die Neuerkrankungsrate HPV-assoziierter OPSCC steigt weiter stark an. Die virale Ursache ermöglicht die Entwicklung spezifischer diagnostischer, therapeutischer und prophylaktischer Verfahren. Die labortechnische Identifizierung eines HPV-assoziierten OPSCC kann durch die p16INK4a-Immunhistologie kombiniert mit einem HPV-DNA-Nachweis mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) aus Tumorgewebe erfolgen. Patienten mit HPV-assoziierten OPSCC haben eine relativ gute Prognose, daher spielt die Feststellung der HPV-Assoziation in der Patientenberatung eine wichtige Rolle. Aufgrund der relativ günstigen Prognose wird in laufenden Studien geprüft, ob mit einer weniger intensiven Therapie für HPV-positive Patienten gleiche Heilungsraten erreicht werden können. Die Kriterien für eine Selektion geeigneter Patienten sind allerdings noch unklar. Insbesondere fehlen bisher Marker zur Erkennung HPV-positiver Patienten mit hohem Risiko für Therapieversagen. Neben dem Tumorstadium und der Komorbidität sind bei HPV-assoziierten OSPCC bestimmte genomische, epigenetische und immunologische Veränderungen prognostisch relevant und könnten einen prädiktiven Nutzen haben. Die charakteristischen Veränderungen auf molekularer Ebene lassen zudem neue schonendere und spezifischere Therapieansätze möglich erscheinen. Hierzu gehören Inhibitoren des bei HPV-assoziierten OPSCC häufig aktivierten Phosphatidylinositol-3-Kinase(PI3K)-Signalwegs sowie immuntherapeutische Verfahren, z.u2009B. die therapeutische Impfung. Obwohl die prophylaktische HPV-Impfung auch die Entstehung HPV-assoziierter OPSCC verhindern kann, wird der Effekt auf die Inzidenz von OPSCC mit den in Deutschland niedrigen Impfraten in absehbarer Zeit gering sein. Dies verdeutlicht, dass interdisziplinäre Forschungsnetzwerke die notwendige Aktivität zu HPV-assoziierten OPSCC verstärkt sicherstellen sollten.AbstractHuman papilloma viruses (HPV) are responsible for approximately half of all oropharyngeal squamous cell carcinomas (OPSCC) and incidence rates of HPV-associated OPSCC continue to increase substantially. The defined viral carcinogenesis permits development of specific diagnostic, therapeutic, and prophylactic approaches. Laboratory identification of HPV-associated OPSCC may be achieved by p16INK4a immunohistochemistry combined with HPV DNA detection by polymerase chain reaction (PCR) using tumor tissue. Patients with HPV-associated OPSCC have a relatively good prognosis; therefore, the HPV status plays an important role in patient guidance. Due to the relatively favorable prognosis, ongoing studies are evaluating whether less rigorous therapy for HPV-positive patients results in equally good cure rates. The criteria for patient selection are, however, still uncertain. Particularly markers for detection of HPV-positive patients with a high risk of treatment failure are lacking. Besides tumor stage and comorbidities, distinct genomic, epigenetic, and immunologic alterations are prognostically relevant for HPV-associated OPSCC, and might be of predictive value. Furthermore, the characteristic molecular alterations suggest the possibility of novel vigilant and specific therapy approaches. These may be inhibitors of the phosphatidylinositol 3‑kinase (PI3K) pathway, which is frequently activated in HPV-associated OPSCC, and immunotherapeutic methods, e.u2009g., therapeutic vaccination. Although prophylactic HPV vaccinations may also prevent development of HPV-associated OPSCC, foreseeable effects on OPSCC incidence will be low, given the low vaccination rates in Germany. This highlights the fact that interdisciplinary research networks should enhance the necessary activities related to HPV-associated OPSCC.

Abstract CN01-03: Frameshift peptide vaccination: Towards cancer prevention in Lynch syndrome

Lynch syndrome is one of the most common hereditary cancer syndromes. It is caused by germ line mutations of DNA mismatch repair genes and predisposes affected individuals to the development of colorectal cancer and extracolonic malignancies with a lifetime risk of over 50%. Lynch syndrome-associated cancers show the high-level microsatellite instability (MSI-H) phenotype and are characterized by signs of a pronounced local anti-tumoral immune response, suggesting that the immune system plays an active role in the surveillance and natural history of these cancers. The progression of MSI-H cancers is triggered by mutations in microsatellite sequences within gene-encoding regions, which can cause shifts of the translational reading frame and lead to the generation of immunogenic frameshift peptides (FSP) at the carboxy-terminal end of the respective proteins. FSP-specific immune responses have been observed frequently in MSI-H cancer patients and Lynch syndrome mutation carriers. We have therefore initiated a clinical phase I/IIa vaccination trial that evaluates vaccination with a combination of three FSP antigens in patients with MSI-H colorectal cancer, UICC stage III and IV. Preliminary data demonstrate that no treatment-associated severe adverse events have been observed after FSP vaccination. Moreover, significant T cell and humoral immune responses against FSP antigens were induced in the majority of vaccinated patients. The observation of strong FSP-specific immune responses in vaccinated patients suggests that FSP-based vaccination may represent a novel option for the treatment of MSI-H colorectal cancer patients. Moreover, FSP vaccination may be used for tumor prevention in Lynch syndrome mutation carriers in the future. Citation Format: Matthias Kloor, Miriam Reuschenbach, Julia Karbach, Reza Rafiyan, Salah-Eddin Al-Batran, Claudia Pauligk, Elke Jaeger, Magnus von Knebel Doeberitz. Frameshift peptide vaccination: Towards cancer prevention in Lynch syndrome. [abstract]. In: Proceedings of the Twelfth Annual AACR International Conference on Frontiers in Cancer Prevention Research; 2013 Oct 27-30; National Harbor, MD. Philadelphia (PA): AACR; Can Prev Res 2013;6(11 Suppl): Abstract nr CN01-03.

Ätiologie des Zervixkarzinoms und dessen Vorstufen

ZusammenfassungInfektionen mit humanen Papillomviren sind bei Frauen wie Männern ein sehr häufiges Ereignis. HPV-assoziierte Krebsvorstufen oder invasive Karzinome kommen jedoch im Vergleich zu der Anzahl an Infektionsereignissen nur sehr selten vor. Besonders auffällig ist hierbei, dass, obwohl Männer wie auch Frauen vergleichbar häufig genitale HPV-Infektionen durchmachen, daraus entstehende Tumoren sich in den allermeisten Fällen an der Transformationszone der Zervix uteri entwickeln. Die pathogene Aktivität der Papillomviren scheint somit sehr stark von speziellen Eigenschaften der infizierten Wirtszellen abhängig zu sein. Für die Kontrolle der viralen Genexpression spielen epigenetische Mechanismen eine sehr wichtige Rolle. Gerade der Übergang vom permissiven, virusproduzierenden Infektionsstadium in das transformierende Stadium, in dem es durch die Expression der viralen Onkogene zu neoplastischen Veränderungen kommen kann, scheint mit bestimmten Methylierungsmustern des viralen Genoms assoziiert zu sein, die die Expression der Onkogenexa0E6 und E7 fördern. Das transformierende Stadium wird als das eigentliche karzinogene Ereignis angesehen und kann durch den Biomarker p16INK4a immunhistochemisch in jeder betroffenen Zelle nachgewiesen werden.AbstractInfections with human papillomavirus (HPV) are a very common occurrence in both women and men. The HPV-associated cancer precursors or even invasive carcinomas occur only rarely in comparison to the number of infectious events. Under this aspect it is particularly conspicuous that although men and women go through comparably common rates of genital HPV infections, tumors developing from this occur in the vast majority of cases in the transformation zone of the cervix uteri. The pathogenic activity of HPV therefore seems to be greatly dependent on the special characteristics of infected host cells. Epigenetic mechanisms play a substantial role in the control of viral gene expression. In particular the transition from the permissive, virus-producing infectious stage to the transforming stage, in which neoplastic alterations can arise due to expression of the viral oncogenes, seems to be associated with certain methylation patterns of the viral genome which promote expression of the E6 and E7 oncogenes. The transforming stage is seen as the actual carcinogenic event and can be detected immunohistochemically by the biomarker p16INK4a in all affected cells.

HPV-assoziiertes Karzinom des weiblichen Genitaltrakts@@@HPV-associated carcinomas of the female genital tract: Molekulare Mechanismen der Entstehung@@@Molecular mechanisms of development

Infections with human papillomaviruses (HPV) are a common occurrence in both men and women. In contrast HPV-associated neoplasias are relatively rare and occur only in certain areas of the body. The virus has obviously developed efficient mechanisms for its persistence without inducing too much damage to the host. The formation of neoplasia seems to be more an exception. Epigenetic mechanisms play an important role in the regulation of viral gene expression. Investigations have indicated that exactly the transition from the permissive infection stage to a transformation stage, where neoplastic alterations can occur due to expression of the viral oncogenes, is associated with certain methylation patterns of the viral genome which promote the expression of the oncogenes E6 and E7. The transforming stage is seen as the actual carcinogenic event and can be immunohistochemically detected by the biomarker p16(INK4a).ZusammenfassungInfektionen mit humanen Papillomaviren (HPV) sind bei Frauen und Männern ein häufiges Ereignis. Dagegen kommen HPV-assoziierte Neoplasien verhältnismäßig selten und auch nur an ganz bestimmten Körperstellen vor. Das Virus hat offensichtlich effiziente Mechanismen entwickelt, wie es persistieren kann, ohne dem Wirt allzu großen Schaden zuzufügen. Die Entstehung einer Neoplasie scheint eher die Ausnahme zu sein. Für die Regulierung der viralen Genexpression spielen epigenetische Mechanismen eine wichtige Rolle. Untersuchungen deuten darauf hin, dass gerade der Übergang vom permissiven Infektionsstadium in ein transformierendes Stadium, in dem es durch die Expression der viralen Onkogene zu neoplastischen Veränderungen kommen kann, mit bestimmten Methylierungsmustern des viralen Genoms assoziiert ist, die die Expression der Onkogene E6 und E7 fördern. Das transformierende Stadium wird als das eigentliche karzinogene Ereignis angesehen und kann durch den Biomarker p16INK4a immunhistochemisch nachgewiesen werden.AbstractInfections with human papillomaviruses (HPV) are a common occurrence in both men and women. In contrast HPV-associated neoplasias are relatively rare and occur only in certain areas of the body. The virus has obviously developed efficient mechanisms for its persistence without inducing too much damage to the host. The formation of neoplasia seems to be more an exception. Epigenetic mechanisms play an important role in the regulation of viral gene expression. Investigations have indicated that exactly the transition from the permissive infection stage to a transformation stage, where neoplastic alterations can occur due to expression of the viral oncogenes, is associated with certain methylation patterns of the viral genome which promote the expression of the oncogenes E6 and E7. The transforming stage is seen as the actual carcinogenic event and can be immunohistochemically detected by the biomarker p16INK4a.

Humane Papillomviren in der Pathogenese der intraepithelialen Neoplasien (AIN) und Karzinome des Anus@@@Human papillomaviruses in the pathogenesis of intraepithelial neoplasia (AIN) and carcinoma of the anus

ZusammenfassungHPV-Infektionen spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung des Analkarzinoms. Sowohl der Infektionsweg als auch die sich anschließende Transformation der infizierten Epithelzellen ähnelt sehr den Mechanismen, über die auch andere HPV-assoziierte Karzinome entstehen. Die molekulare Analyse der einzelnen Schritte, die für die maligne Transformation erforderlich sind, führte zur Identifizierung von Markern, durch die eindeutig und mit höherer Präzision die HPV-transformierten Zellen nachgewiesen werden können. Da seit der Einführung der wirksamen antiretroviralen Therapie die Überlebenszeiten von HIV-infizierten Personen, die ein besonders hohes Risiko haben, an HPV-assoziierten Tumoren zu erkranken, deutlich angestiegen sind, sind gerade auch für die praktizierenden Dermatologen und Proktologen diese Entwicklungen zunehmend von praktischem Interesse. In dieser Übersicht beschreiben wir kurz die grundlegenden Mechanismen und einige klinische Anwendungsbeispiele dieser Forschung.AbstractHPV infections have been implicated in the pathogenesis of anal cancers. The mode of infection and subsequent transformation resembles very much the pathogenesis of cervical and other HPV-associated cancers. The molecular dissection of individual steps required to achieve cellular transformation within an HPV-infected cell led to the identification of novel biomarkers that make it possible to identify HPV-transformed cells with substantially higher precision in comparison to conventional methods. Since effective antiretroviral therapy allows for possible long-term survival of HIV-infected individuals who are at very high risk to develop HPV-associated cancers in the anogenital tract, these new developments have become increasingly relevant for practicing dermatologists and proctologists. We here briefly review the basic concepts and some clinical applications of this recent research.