M. Rocha e Silva

Pharmacological analysis of the acute inflammatory process induced in the rat's paw by local injection of carrageenin and by heating

1 Local injection of carrageenin in the rats paw produced oedema and leakage of dye which had been administered previously by the intravenous route. A net dissociation between both parameters was observed: while oedema developed slowly, maximal intensity being attained after 4–5 h, dye‐leakage was maximum after 1 hour. 2 Anti‐inflammatory drugs such as acetylsalicylic acid and indomethacin were effective in reducing oedema and dye‐leakage when given before the injection of carrageenin, but much less effective when given 30 or 60 min after carrageenin. Hexadimethrine bromide was effective in reducing dye‐leakage also when given 1 h after the injection of carrageenin. 3 Combined administration of benadryl and methysergide, before the injection of carrageenin caused only a slight reduction in oedema and dye‐leakage. 4 When the paws were heated (55° C for 30 s) as a noxious stimulus the dissociation between maximal oedema and maximal dye‐leakage was not observed, both phenomena running parallel. Pre‐treatment of the animals with indomethacin did not afford any protection. 5 These results suggest that the inflammatory reaction to mild stimuli (carrageenin in our experiments) develops through different phases: initially the increased vascular permeability involves extravasation of plasma proteins and that phase is followed by an increased permeability mainly to water. Stronger stimuli (heating in our experiments) produce an overlapping of both phases, probably by inflicting severe damage to the vascular bed of the affected area. 6 The anti‐inflammatory drugs employed affected chiefly the initial phase of the response.

The release of vasopressin in response to haemorrhage and its role in the mechanism of blood pressure regulation

1. The release of vasopressin in response to haemorrhage and the effects of vasopressin infusions on blood pressure and heart rate have been investigated in anaesthetized dogs. Haemorrhage was produced by the method of Lamson & de Türk (1945), which allows for a precise control of the changes in arterial blood pressure.

An afferent pathway for the selective release of vasopressin in response to carotid occlusion and haemorrhage in the cat

1. The release of neurohypophysial hormones in response to carotid occlusion and haemorrhage has been studied in anaesthetized cats. Samples of jugular venous blood were extracted with alcohol and the extracts assayed for antidiuretic and milk‐ejecting activity.

A PHARMACOLOGICAL ANALYSIS OF THE MODE OF ACTION OF SEROTONIN (5-HYDROXYTRYPTAMINE) UPON THE GUINEA-PIG ILEUM

The mode of action of serotonin (complex of creatinine + 5-hydroxytryptamine) was studied upon the isolated guinea-pig ileum. The stimulating effect of serotonin on the gut was blocked by atropine and appeared, therefore, to be cholinergic in nature. Tachyphylaxis could be observed with small doses (10 μg./15 ml.) if they were added at intervals of less than 3 minutes. Total, though transitory, tachyphylaxis was observed after repeated additions of 40 μg./15 ml. of serotonin. With higher doses, a quick contraction followed by spontaneous return to the normal tonus (while the drug still was in the bath) was observed. For a certain interval of time thereafter the muscle remained refractory to smaller doses of serotonin, but still reacted to other drugs, including nicotine. Sensitivity to small doses of serotonin progressively reappeared. Moderate paralysing doses (50 to 100 μg.) of nicotine depressed or abolished the responses to serotonin and also depressed the responses to histamine, acetylcholine, and bradykinin. If much higher doses (200 to 800 μg.) of nicotine were added, the muscle “escaped” from inhibition by nicotine, responding again to serotonin and increasing in sensitivity to the other drugs, although continuing to be irresponsive to nicotine itself. Decamethonium and hexamethonium had no inhibitory effect upon serotonin action. In some experiments, hexamethonium even potentiated serotonin action. d-Tubocurarine in concentrations that had no effect upon histamine depressed the effects produced by serotonin or nicotine. The action of serotonin was completely blocked by cocaine in doses (10 to 100 μg.) that did not affect histamine or acetylcholine. From these observations the provisional conclusion is drawn that serotonin acts upon the post-ganglionic cholinergic fibres of the intramural nervous system of the guinea-pig ileum.

Release of bradykinin as related to the esterase activity of trypsin and of the venom ofBothrops jararaca

Die proteolytische Aktivität des Giftes vonBothrops jararaca wird durch Erhitzen leicht zerstört und dabei eine Esterase mit grösserer Hitzeresistenz abgetrennt. Nach Hitzefraktionierung des Giftes steht die Aktivität dieser Esterase in direktem Verhältnis zum abgegebenen Bradykinin und zur Gerinnung des frischen Plasmas.

Vasopressin clearance and secretion during haemorrhage in normal dogs and in dogs with experimental diabetes insipidus.

1. The secretion of vasopressin in response to haemorrhagic shock has been investigated in anaesthetized dogs.

Antinociceptive action of bradykinin and related kinins of larger molecular weights by the intraventricular route

1 It was shown previously that bradykinin (Bk) when given intraventricularly increases the threshold of electrical stimulation of dental pulp in the rabbit. 2 Bradykinin derivatives with increasing molecular weights (lysyl‐Bk (L‐Bk), methionyl‐lysyl‐Bk (ML‐Bk) and glycyl‐arginyl‐methionyl‐lysyl‐Bk (GAML‐Bk)) were found to produce effects of decreasing intensity on the threshold of electrical stimulation according to the following scale: Bk (1·00)>L‐Bk (0·28)>ML‐Bk (0·060)>GAML‐Bk (0·047). 3 The four peptides had similar relative activities on the guinea‐pig ileum but an inverse relationship in their effects on vascular permeability and rat blood pressure. 4 The discrimination index, increase in vascular permeability/antinociceptive effect rose to values of the order of 170 to 550, taking Bk as the reference peptide (potency = 1·00). 5 We conclude that the increase in threshold of electrical stimulation could not be due to an increase in vascular permeability or decrease of blood pressure.

Beiträge zur Pharmakologie des Trypsins

1. Es wurde die Wirkung von kristallinischem Trypsin auf die glatten Muskeln des Meerschweinchen-, Katzen-, Hunde-, Ratten-, Mäuse- und Kaninchendünndarms, sowie auf den Meerschweinchenuterus, auf die Gebärmutter des Kaninchens im Dioestrus, schließlich auf den jungfräulichen Rattenuterus untersucht. Im weiteren sind in der Arbeit an der Meerschweinchenlunge ausgeführte Durchströmungsversuche beschrieben. 2. Das Trypsin wirkte tonuserregend auf alle hier untersuchten glatten Muskelarten; eine Ausnahme bildete nur der Mäusedarm, dem gegenüber das Trypsin unwirksam war. 3. Es wird eine von uns als Trypsinsensibilisierung benannte Erscheinung beschrieben: Die Wiederholung der gleichen Trypsingaben ruft geringere Reaktionen mit verlängerten Latenzzeiten hervor. Dieses Phänomen ist von allgemeinem Charakter und läßt sich fast bei allen untersuchten Muskelarten beobachten. 4. Eine vorausgehende Atropinbehandlung des Katzendünndarms und des jungfräulichen Rattenuterus hat auf die Intensität der von Trypsin hervorgerufenen Reaktion keine Wirkung ausgeübt. 5. Es ist uns gelungen, die pharmakologische Wirkung des Trypsins von seiner in bezug auf lebende Gewebe bestehenden verdauenden Wirkung zu trennen. 6. In Durchströmungsversuchen, in denen isolierte Meerschweinchenlungen verwendet wurden, konnten durch Trypsininjektionen in die Arterienkanüle nachweisbare Histaminmengen in Freiheit gesetzt werden. 7. Es wird die Hypothese begründet, daß die Trypsinwirkung indirekt durch Freisetzung von Histamin in der eigentlichen Muskelsubstanz erfolge. Es wurde die Wirkung von kristallinischem Trypsin auf die glatten Muskeln des Meerschweinchen-, Katzen-, Hunde-, Ratten-, Mäuse- und Kaninchendünndarms, sowie auf den Meerschweinchenuterus, auf die Gebärmutter des Kaninchens im Dioestrus, schließlich auf den jungfräulichen Rattenuterus untersucht. Im weiteren sind in der Arbeit an der Meerschweinchenlunge ausgeführte Durchströmungsversuche beschrieben. Das Trypsin wirkte tonuserregend auf alle hier untersuchten glatten Muskelarten; eine Ausnahme bildete nur der Mäusedarm, dem gegenüber das Trypsin unwirksam war. Es wird eine von uns als Trypsinsensibilisierung benannte Erscheinung beschrieben: Die Wiederholung der gleichen Trypsingaben ruft geringere Reaktionen mit verlängerten Latenzzeiten hervor. Dieses Phänomen ist von allgemeinem Charakter und läßt sich fast bei allen untersuchten Muskelarten beobachten. Eine vorausgehende Atropinbehandlung des Katzendünndarms und des jungfräulichen Rattenuterus hat auf die Intensität der von Trypsin hervorgerufenen Reaktion keine Wirkung ausgeübt. Es ist uns gelungen, die pharmakologische Wirkung des Trypsins von seiner in bezug auf lebende Gewebe bestehenden verdauenden Wirkung zu trennen. In Durchströmungsversuchen, in denen isolierte Meerschweinchenlungen verwendet wurden, konnten durch Trypsininjektionen in die Arterienkanüle nachweisbare Histaminmengen in Freiheit gesetzt werden. Es wird die Hypothese begründet, daß die Trypsinwirkung indirekt durch Freisetzung von Histamin in der eigentlichen Muskelsubstanz erfolge.Zusammenfassung1.Es wurde die Wirkung von kristallinischem Trypsin auf die glatten Muskeln des Meerschweinchen-, Katzen-, Hunde-, Ratten-, Mäuse- und Kaninchendünndarms, sowie auf den Meerschweinchenuterus, auf die Gebärmutter des Kaninchens im Dioestrus, schließlich auf den jungfräulichen Rattenuterus untersucht. Im weiteren sind in der Arbeit an der Meerschweinchenlunge ausgeführte Durchströmungsversuche beschrieben.2.Das Trypsin wirkte tonuserregend auf alle hier untersuchten glatten Muskelarten; eine Ausnahme bildete nur der Mäusedarm, dem gegenüber das Trypsin unwirksam war.3.Es wird eine von uns als Trypsinsensibilisierung benannte Erscheinung beschrieben: Die Wiederholung der gleichen Trypsingaben ruft geringere Reaktionen mit verlängerten Latenzzeiten hervor. Dieses Phänomen ist von allgemeinem Charakter und läßt sich fast bei allen untersuchten Muskelarten beobachten.4.Eine vorausgehende Atropinbehandlung des Katzendünndarms und des jungfräulichen Rattenuterus hat auf die Intensität der von Trypsin hervorgerufenen Reaktion keine Wirkung ausgeübt.5.Es ist uns gelungen, die pharmakologische Wirkung des Trypsins von seiner in bezug auf lebende Gewebe bestehenden verdauenden Wirkung zu trennen.6.In Durchströmungsversuchen, in denen isolierte Meerschweinchenlungen verwendet wurden, konnten durch Trypsininjektionen in die Arterienkanüle nachweisbare Histaminmengen in Freiheit gesetzt werden.7.Es wird die Hypothese begründet, daß die Trypsinwirkung indirekt durch Freisetzung von Histamin in der eigentlichen Muskelsubstanz erfolge.

On the role of vasopressin and angiotensin in the development of irreversible haemorrhagic shock.

1. Long‐lasting haemorrhagic hypotension (4·5 hr at 35 mmHg) leading to irreversible haemorrhagic shock, has been studied in normal dogs, in dogs treated with a bradykinin potentiating nonapeptide (BPP9a), which blocks the conversion of angiotensin I to angiotensin II, and in dogs with experimental chronic diabetes insipidus (DI dogs). BPP9a was given by I.V. injection before the start of bleeding (BPP pre‐treated group), 45 min after blood pressure had reached 35 mmHg (BPP early treated group) or 2 hr after blood pressure had reached 35 mmHg (BPP late‐treated group). After retransfusion of blood all dogs were allowed to recover and observed for a further period of 3 days.

The release of vasopressin by nicotine: further studies on its site of action.

1. In cats anaesthetized with chloralose the release of vasopressin in response to nicotine injections was examined. This release was measured by assaying the hormone in samples of venous blood. 2. Nicotine injections were given by three different routes, namely intravertebral, intracarotid and intravenous. The first two represent close arterial routes to the medulla and to the hypothalamus, respectively, the effects of which could be compared to those following intravenous, i.e. systemic, administration. 3. Nicotine was found to increase vasopressin secretion by all three routes of administration. The potency of intracarotid injections was found to be no greater than that of intravenous injections, in sharp contrast to intravertebral injections, which were 4‐5 times more potent. 4. In terms of vascular effects, intracarotid and intravenous injections of nicotine were found to increase blood pressure, whereas intravertebral injections of low doses of nicotine were always followed by a fall in blood pressure. Higher doses of intravertebral nicotine produce mixed results, pressor or depressor, in different animals. 5. The vasodepressor effect of intravertebral nicotine was part of a cardiovascular response which included a lowering of total peripheral resistance and of stroke work, whereas the cardiac output, the heart rate and the stroke volume remained essentially unchanged. 6. These results clearly indicate that a medullary area, which has been previously described, is the most sensitive site for the vasopressin releasing action of nicotine and that systemic administration of the drug induces vasopressin secretion by virtue of its action on the medulla, rather than directly on the supraoptic nucleus. 7. The results also indicate that the vasodepressor effect which follows the application of nicotine on the medulla is chiefly due to vasodilator effects on systemic blood vessels, with practically no action on cardiac function. The significance of these results is discussed.