Marc Paccalin

PKR, the double stranded RNA-dependent protein kinase as a critical target in Alzheimer's disease

•  Introduction •  Control of translation •  Dysfunctions of protein synthesis mediated by PKR‐ and mTOR‐dependent signalling pathways •  Crosslink between the up‐regulation of PKR/eIF2α and the down‐regulation of mTOR/RS6K in AD •  PKR: a potential biomarker of AD diagnosis •  Conclusion and perspectives

The mTOR Signaling Pathway in Neurodegenerative Diseases

Abstract Neurodegenerative disorders are characterized by progressive accumulation of aggregated and misfolded proteins, brain inflammation, autophagy impairment, and metabolism disturbances associated with cognitive and/or physical declines. However, no therapy is available to stop the progression of major neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, Huntington’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, and multiple sclerosis. The exact molecular mechanisms that govern these pathologies remain unclear. The mammalian target of rapamycin (mTOR) and its protein complexes, complex 1 (mTORC1) and complex 2 (mTORC2) offer exciting and unique avenues of intervention in these diseases through the oversight of programmed cell death pathways of apoptosis, autophagy, necroptosis, and cellular metabolism. With the ability of mTOR to broadly impact cellular function, clinical strategies for neurodegenerative disorders that implement mTOR must achieve parallel objectives to protect neuronal, vascular, and immune cell survival in conjunction with preserving networks that determine memory and cognitive function. This chapter presents for each disease the background of the mTOR signaling pathway in fundamental and clinical levels. In addition, data targeting mTOR in therapeutic strategies or as a biomarker are developed.

Le déclin fonctionnel, facteur de risque d’infection

Les pathologies infectieuses ont des consequences deleteres sur le statut fonctionnel des sujets âges, et la polypathologie represente un facteur de risque reconnu de ces infections. Le statut fonctionnel du patient a moins ete pris en compte comme facteur favorisant le risque infectieux. Grâce a une etude observationnelle de 50 patients hospitalises pour infection, compares a 50 patients apparies pour l’âge et le sexe, indemnes de pathologie infectieuse, l’existence d’un lien entre l’etat fonctionnel habituel du patient et la survenue d’une infection a ete recherchee. Le statut fonctionnel des 2 groupes a ete analyse par interrogation de l’entourage, en se referant a l’etat habituel du patient, anterieur a l’evenement aigu responsable de l’hospitalisation. Les objectifs secondaires comprenaient la comparaison du statut cognitif, des co-morbidites, de la medication et des parametres biologiques. L’analyse statistique comparative a ete realisee avec le test de Student. Les pathologies infectieuses, concernant 31 femmes et 19 hommes, etaient essentiellement broncho-pulmonaires et urinaires. Le statut fonctionnel anterieur a l’hospitalisation de ces patients etait significativement altere par comparaison au groupe controle. Il n’y avait pas de difference sur le plan du statut cognitif. Le score CIRS-G et la polymedication etaient significativement plus importants chez les patients infectes. Sur le plan biologique, l’albuminemie moyenne etait significativement inferieure chez les patients ayant presente une infection. L’alteration fonctionnelle s’aggravait en cours d’hospitalisation et la duree de sejour moyenne etait comparable dans les 2 groupes. Ainsi, le statut fonctionnel devrait etre pris en compte afin d’evaluer le risque infectieux. En effet, la prise en compte de la fonctionnalite permet d’optimiser la prise en charge environnementale des patients, mais pourrait egalement alerter les praticiens pour optimiser les mesures de prevention primaire des infections.