Maria Melikyan

Both Low Blood Glucose and Insufficient Treatment Confer Risk of Neurodevelopmental Impairment in Congenital Hyperinsulinism: A Multinational Cohort Study

Background/aims Congenital hyperinsulinism (CHI) is a heterogeneous disease most frequently caused by KATP-channel (ABCC8 and KCNJ11) mutations, with neonatal or later onset, variable severity, and with focal or diffuse pancreatic involvement as the two major histological types. CHI confers a high risk of neurological impairment; however, sparsely studied in larger patient series. We assessed the neurodevelopmental outcome in children with CHI at follow-up in a mixed international cohort. Methods In two hyperinsulinism expert centers, 75 CHI patients were included (Russian, n = 33, referred non-Scandinavian, treated in Denmark n = 27, Scandinavian, n = 15). Hospital files were reviewed. At follow-up, neurodevelopmental impairment and neurodevelopmental, cognitive and motor function scores were assessed. Results Median (range) age at follow-up was 3.7 years (3.3 months–18.2 years). Neurodevelopmental impairment was seen in 35 (47%). Impairment was associated with abnormal brain magnetic resonance imaging (MRI); odds ratio (OR) (95% CI) 15.0 (3.0–74.3), p = 0.001; lowest recorded blood glucose ≤1 mmol/L; OR 3.8 (1.3–11.3), p = 0.015, being non-Scandinavian patient, OR 3.8 (1.2–11.9), p = 0.023; and treatment delay from first symptom to expert center >5 days; OR 4.0 (1.0–16.6), trend p = 0.05. In multivariate analysis (n = 31) for early predictors with exclusion of brain MRI, treatment delay from first symptom to expert center >5 days conferred a significantly increased risk of neurodevelopment impairment, adjusted OR (aOR) 15.6 (1.6–146.7), p = 0.016, while lowest blood glucose ≤1 mmol/L had a trend toward increased risk, aOR 3.5 (1.1–14.3), p = 0.058. No associations for early vs. late disease onset, KATP-channel mutations, disease severity, focal vs. diffuse disease, or age at follow-up were seen in uni- or multivariate analysis. Conclusion Not only very low blood glucose, but also insufficient treatment as expressed by delay until expert center hospitalization, increased the risk of neurodevelopmental impairment. This novel finding calls for improvements in spread of knowledge about CHI among health-care personnel and rapid contact with an expert CHI center on suspicion of CHI.

Response of pure red cell aplasia to cyclophosphamide after failure of mycofenolate mofetil in a patient with polyglandular syndrome type I.

A 26-year-old female with the classic major and minor components of autoimmune polyglandular syndrome type 1 was diagnosed as having pure red cell aplasia. Treatment with 1.5 g/d mycofenolate mofetil for 3 months failed to restore erythroid production. Treatment with cyclosporine A produced a good partial response but led to renal toxicity and was therefore substituted with cyclophosphamide, which had a good partial effect and lasted for 18 months. The relapse of anemia was not observed during the 6-month follow-up period after the cessation of treatment.

Idiopathic postprandial hyperinsulinaemic hypoglycaemia.

Abstract Background: Idiopathic postprandial hyperinsulinaemic hypoglycaemia (PPHH) has rarely been reported in the paediatric age. The objective of this study was to describe the clinical characteristics, diagnosis and management in a group of children with PPHH. Methods: Six children (three females) with a mean follow-up of 3.5±3.0 years at a single tertiary paediatric hospital. All had 24-h blood glucose monitoring, diagnostic fast and prolonged oral glucose tolerance test (OGTT). Follow-up included: 24-h blood glucose monitoring or continuous glucose monitoring system, prolonged OGTT and/or mixed meal (MM) test. Results: Age at diagnosis ranged from 5.4 to 15.7 years and auxology parameters were within normal range in all subjects. All the children had a normal fasting tolerance for age. Prolonged OGTT demonstrated symptomatic hypoglycaemia after 120 min in all the patients with simultaneous detectable serum insulin concentration. Acarbose was tried in three patients, having a positive effect on glycaemic and symptom control, but due to side effects, only two patients continued acarbose in the long run. Diazoxide proved to be beneficial in one patient. The rest of the patients were managed with frequent feeds but despite this, prolonged OGTT/MM demonstrated on-going PPHH. Conclusions: Prolonged OGTT is necessary to diagnose PPHH in children. Acarbose is beneficial in children with PPHH, although not well tolerated. Patients managed exclusively on frequent feeds demonstrated persistent hypoglycaemia on OGTT. The underlying cause of the PPHH in these patients remains unknown.

Variable phenotype of pseudohypoparathyroidism in children

Обоснование. Псевдогипопаратиреоз (ПГП) — группа редких заболеваний, связанная с резистентностью к паратгормону (ПТГ). ПГП характеризуется генетической гетерогенностью и клиническим полиморфизмом. Помимо синдрома гипокальциемии на фоне резистентности к ПТГ, для ПГП характерны особенности фенотипа и резистентность к другим гормонам (ТТГ, ЛГ, ФСГ, ГР-РГ), объединенные в понятие наследственной остеодистрофии Олбрайта (НОО). В российской литературе до настоящего времени анализа больших когорт пациентов с ПГП не проводилось. Цель — анализ большой когорты пациентов с ПГП с целью оценки клинических особенностей течения ПГП. Материал и методы. Проанализирована группа из 32 пациентов с различными вариантами течения ПГП, обследованных в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» в период с 2014 по 2016 г. Результаты. У 16 (50%) детей, помимо гормональной резистентности, были выявлены признаки фенотипа остеодистрофии Олбрайта (1 пациент с одним признаком НОО (брахидактилия) и 15 с двумя и более признаками НОО). Помимо резистентности к ПТГ, у 22 (68,75%) пациентов отмечалась резистентность к ТТГ, у одной пациентки резистентность к ПТГ сочеталась с резистентностью к ТТГ и ЛГ/ФСГ. У 4 пациентов гипотиреоз предшествовал развитию резистентности к ПТГ. У 8 детей поводом для обращения к врачу было ожирение, из них у 5 при первичном обследовании была выявлена гипокальциемия; у 3 изначально отмечался повышенный уровень ПТГ при нормальном содержании кальция, у 2 позднее развилась гипокальциемия. Наиболее частым вариантом манифестации были проявления гипокальциемии (судорожный синдром, синкопальные состояния), отмечавшиеся у 23 (72%) детей. У 13 пациентов был изначально ошибочно установлен диагноз «эпилепсии», по поводу которого дети наблюдались неврологом от 2 мес до 7 лет, прежде чем была выявлена гипокальциемия. Заключение. ПГП — редкое наследственное заболевание, связанное с резистентностью к ПТГ, которое помимо ПГП характеризуется разнообразием других клинических проявлений. Ожирение и гипотиреоз могут быть первыми проявлениями заболевания, предшествуя развитию гипокальциемии. Измерение концентрации кальция в крови важно проводить всем детям с судорожным синдромом с целью своевременной диагностики гипокальциемии и избежания диагностических ошибок.Обоснование . Псевдогипопаратиреоз (ПГП) — группа редких заболеваний, связанная с резистентностью к паратгормону (ПТГ). ПГП характеризуется генетической гетерогенностью и клиническим полиморфизмом. Помимо синдрома гипокальциемии на фоне резистентности к ПТГ, для ПГП характерны особенности фенотипа и резистентность к другим гормонам (ТТГ, ЛГ, ФСГ, ГР-РГ), объединенные в понятие наследственной остеодистрофии Олбрайта (НОО). В российской литературе до настоящего времени анализа больших когорт пациентов с ПГП не проводилось. Цель — анализ большой когорты пациентов с ПГП с целью оценки клинических особенностей течения ПГП. Материал и методы. Проанализирована группа из 32 пациентов с различными вариантами течения ПГП, обследованных в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» в период с 2014 по 2016 г. Результаты . У 16 (50%) детей, помимо гормональной резистентности, были выявлены признаки фенотипа остеодистрофии Олбрайта (1 пациент с одним признаком НОО (брахидактилия) и 15 с двумя и более признаками НОО). Помимо резистентности к ПТГ, у 22 (68,75%) пациентов отмечалась резистентность к ТТГ, у одной пациентки резистентность к ПТГ сочеталась с резистентностью к ТТГ и ЛГ/ФСГ. У 4 пациентов гипотиреоз предшествовал развитию резистентности к ПТГ. У 8 детей поводом для обращения к врачу было ожирение, из них у 5 при первичном обследовании была выявлена гипокальциемия; у 3 изначально отмечался повышенный уровень ПТГ при нормальном содержании кальция, у 2 позднее развилась гипокальциемия. Наиболее частым вариантом манифестации были проявления гипокальциемии (судорожный синдром, синкопальные состояния), отмечавшиеся у 23 (72%) детей. У 13 пациентов был изначально ошибочно установлен диагноз «эпилепсии», по поводу которого дети наблюдались неврологом от 2 мес до 7 лет, прежде чем была выявлена гипокальциемия. Заключение . ПГП — редкое наследственное заболевание, связанное с резистентностью к ПТГ, которое помимо ПГП характеризуется разнообразием других клинических проявлений. Ожирение и гипотиреоз могут быть первыми проявлениями заболевания, предшествуя развитию гипокальциемии. Измерение концентрации кальция в крови важно проводить всем детям с судорожным синдромом с целью своевременной диагностики гипокальциемии и избежания диагностических ошибок.

Large goiter in a patient with congenital hypothyroidism

Congenital hypothyroidism with goiter is a rare disease. In the early neonatal period, the pathology can manifest itself as both hypothyroidism symptoms and signs of tracheal compression with a large goiter. The most common cause of this disease is antithyroid maternal therapy, which accounts for 10−15% of congenital goiter cases. In the case of an unremarkable maternal history, the main cause of goiter is thyroid hormone dyshormonogenesis. Here, we present a case of congenital hypothyroidism with a giant goiter (55 cm 3 ). The child was intubated soon after birth due to respiratory disorders and asphyxia caused by tracheal compression. In addition, the patient had tricuspid valve insufficiency and cardiomegaly. Levothyroxine substitution therapy initiated on the first day of life led to a rapid decrease in the thyroid volume and structural changes in the heart. The patient`s DNA was analyzed using a wide genetic panel «Congenital hypothyroidism»; no mutations were found. Despite the absence of mutations in genes involved in thyroid formation, we consider dyshormonogenesis as the most likely cause of goiter in our patient.Врожденный зоб — редкое заболевание; частота встречаемости — 1:40 000 новорожденных [1]. Наиболее частой причиной врожденного зоба является антитиреоидная терапия тиреотоксикоза матери (10—15% случаев врожденного гипотиреоза с зобом) [2]. В остальных случаях причиной врожденного зоба является дисгормоногенез, приводящий к гиперстимуляции ТТГ и гиперплазии ткани щитовидной железы во время эмбриогенеза. Дисгормоногенез обусловлен мутациями в генах, участвующих в синтезе гормонов щитовидной железы, их секреции или утилизации. Наиболее часто встречаются мутации гена тиреопероксидазы (TPO) и гена тиреоглобулина (TG), приводящие к нарушению органификации йода. Кроме этого, в развитии врожденного зоба большую роль играют дефекты натрий-йодного симпортера (мутации гена NIS), дефекты синтеза перекиси водорода (мутации генов DUOX2, DUOXA2), дефекты дейодиназы йодтирозинов (мутации гена DHEAL1), а также дефекты пендрина (мутация гена PDS). В большинстве своем эти мутации наследуются по аутосомно-рецессивному типу [3—5]. Внутриутробная диагностика зоба имеет важное практическое значение, так как гиперэкстензия головки плода при данном заболевании является одной из причин родового травматизма, а сдавление трахеи — асфиксии и летального исхода после рождения [6].

Hypoglycemia as a manifestation of congenital multiple pituitary hormone deficiency in patients without growth retardation: a clinical series

Congenital hypopituitarism is usually diagnosed in children with growth retardation. Severe life-threatening hypoglycemia and cholestasis can be early manifestations of hypopituitarism in neonates. The pituitary stalk interruption syndrome revealed by MRI confirms the diagnosis of congenital hypopituitarism. We report six cases of children admitted with recurrent ketotic hypoglycemia since early age. The median age of the first clinical presentation of hypoglycemia was 16 months. The median age at primary endocrinological examination was 45 months. At the first examination none of the patients had growth failure. Neonatal jaundice was noticed in four patients. Free T4 levels were decreased in all the patients (median level, 8.6 pmol/l; the lower limit of normal being 10 pmol/l), while the TSH level was normal or moderately increased, suggesting secondary hypothyroidism. Cortisol levels were low (median 92 nmol/L; range, 37—130 nmol/l). IGF-1 level was below the limit of detection (<25 ng/ml) in all patients and reached the normal values in none of patients. All children had elevated prolactin levels: 540—1778 mU/l (normal level, 90—540 mU/l). MRI of the brain revealed similar abnormalities in the chiasmal sellar region in all the patients: anterior pituitary hypoplasia, thin or interrupted pituitary stalk, ectopic neurohypophysis into the chiasm and the hypothalamic structures. Ketotic hypoglycemia can be the first manifestation of congenital hypopituitarism before the growth failure. Hormonal results showing secondary hypothyroidism, secondary adrenal failure, low IGF-1 and pituitary stalk interruption syndrome detected by MRI are sufficient for making the diagnosis of congenital combined pituitary deficiency in children with hypoglycemia; GH-stimulation tests could be avoided in these cases.

Genotype-Phenotype Associations in 90 Children with Congenital Hyperinsulinism

Conclusions Among medically resistant cases, 17/26 patients (65,4%) had KATP genes mutations, of which 9 were paternally inherited and represent focal HI, what was confirmed histologically and 8 had diffuse disease (4 heterozygous denovo mutations and 4 homozygous and compound heterozygous mutations); 1 patient (3,8%) had severe GCK mutation; 8/26 patients had wild type genes. Among medically responsive cases, 11/64 patients (17 %) had mutations in KATP genes, interestingly 2 of them (both with heterozygous intronic mutations) spontaneously resolved during 6 months after diagnosis; 2/64 (3,1%) – in GCK, 3/64 (4,6%) – in GLUD1 and 1/64 (1,5%) – in HADH gene.