Marion Hippius

Adverse drug reactions in Germany: direct costs of internal medicine hospitalizations

German hospital reimbursement modalities changed as a result of the introduction of Diagnosis Related Groups (DRG) in 2004. Therefore, no data on the direct costs of adverse drug reactions (ADRs) resulting in admissions to departments of internal medicine are available. The objective was to quantify the ADR‐related economic burden (direct costs) of hospitalizations in internal medicine wards in Germany.

Tolerability of β‐blockers metabolized via cytochrome P450 2D6 is sex‐dependent

möller J. Enantiospecific effects of cytochrome P450 2C9 amino acid variants on ibuprofen pharmacokinetics and on the inhibition of cyclooxygenases 1 and 2. Clin Pharmacol Ther 2002;72:62-75. 4. Martinez C, Blanco G, Ladero JM, Garcia-Martin E, Taxonera C, Gamito FG, et al. Genetic predisposition to acute gastrointestinal bleeding after NSAIDs use. Br J Pharmacol 2004;141:205-8. 5. Chan AT, Giovannucci EL, Meyerhardt JA, Schernhammer ES, Curhan GC, Fuchs CS. Long-term use of aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of colorectal cancer. JAMA 2005;294:914-23. 6. Ulrich CM, Bigler J, Potter JD. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for cancer prevention: promise, perils and pharmacogenetics. Nat Rev Cancer 2006;6:130-40.

In vitro investigations of drug release and penetration — enhancing effect of ultrasound on transmembrane transport of flufenamic acid

Percutaneous absorption studies are performed in various in vitro models to determine the rate of drug absorption via the skin. We designed an phonophoretic drug delivery system to investigate the influence of ultrasound on transmembrane transport of different drugs. Phonophoresis is defined as the migration of drug molecules, contained in a contact agent, through the skin under the influence of ultrasound. We investigated the absorption of flufenamic acid in a buffer medium in dependence of ultrasound energy and application time. For evaluating membrane penetration of flufenamic acid, the concentration range of buffer solution was measured. Flufenamic acid was determined by using a fluorimetric method. Ultrasound energy was supplied for between 5 and 30 min at a range of intensities (0; 0.3; 0.6; 0.9; 1.2; 1.5 W/cm2). energy levels commonly used for therapeutic purpose. The pronounced effect of ultrasound on the transmembrane absorption of the drug was observed at all ultrasound energy level studied. The time of application was found to play an important role in delivery and transport of drug. Dependent on time, we observed an arise of temperature up to 4.5 degrees. It appears that there was no difference between an intensity of 0.3 and 1.5 W/cm2 and the measured drug concentrations in solution. The highest penetration was observed at an intensity of 1.0 W/cm2 after 30 min. These results were not significantly different from concentration in measurements after 30 min and 0.5 and 1.5 W/cm2. It seems that the arise of drug concentration is caused by effects of temperature and by variation of membrane delivery in dependence of temperature.

Manifestation und Präventionsmöglichkeiten unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) in der Pharmakotherapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen

ZusammenfassungZiel: Herz-Kreislauf-Mittel sind die in Deutschland am häufigsten verschriebenen Medikamente. Ausgehend von deren Profil unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) werden konkrete Möglichkeiten der UAW-Prävention aufgezeigt. Methode: Seit 1997 wurde an fünf deutschen Pharmakovigilanzzentren in enger Zusammenarbeit mit internistisch tätigen Stationsärzten erfasst, welche Patienten mit einer ambulant eingetretenen UAW zur Aufnahme in ein Krankenhaus gelangten. Alle zur Aufnahme führenden UAW wurden registriert und gemeldet. Durch Herz-Kreislauf-Mittel verursachte UAW und deren Einflussfaktoren wurden einer gezielten Analyse unterzogen. Ergebnisse: 559 von 2270 UAW-Fällen (24,6%) wurden durch kardiovaskuläre Medikamente verursacht. Häufigste Auslöser waren Angiotensininhibitoren (17,9%), Herzglykoside (17,3%), Calciumantagonisten (13,9%), Betablocker (12,8%) und Diuretika (12,2%). Die häufigsten UAW-Manifestationen waren Rhythmusstörungen (27.1%), Synkopen und Blutdruckregulationsstörungen (25,1%), gastrointestinale Symptome (12,4%) und Stoffwechselstörungen (10,2%). 72% der Patienten waren älter als 65 Jahre. Diese Patienten nahmen eine signifikant höhere Zahl an Medikamenten ein und hatten signifikant längere Krankenhausverweilzeiten. Elf Patienten (2%) starben an den Folgen von UAW durch Herz-Kreislauf-Medikamente. Frauen bildeten mit 63,2% die größere Gruppe in der untersuchten Population. Schlussfolgerungen: Herz-Kreislauf-Pharmaka sind häufig verordnete Medikamente, die hauptsächlich bei alten Menschen eingesetzt werden. Eine wirksame Prävention häufig beobachteter UAW ist durch kritische Prüfung der Indikation, durch klare Formulierung des therapeutischen Ziels, durch Dosisanpassung an die individuellen Voraussetzungen des Patienten und durch engmaschige Kontrolluntersuchungen möglich. Die große Zahl medikamenteninduzierter Herzrhythmusstörungen – insbesondere Bradykardien – zeigt, dass den rhythmusmodulierenden Medikamenten besondere Beachtung geschenkt werden muss. Eine möglichst umfassende Aufklärung des Patienten über Therapieziele, Risiken und konkrete Verhaltensregeln ist in jedem Fall unerlässlich.AbstractObjectives: Cardiovascular drugs are the most often prescribed drug class in Germany. The objective of this study is to analyze the adverse drug reaction (ADR) profiles of these drugs and to identify some targets for prevention of ADR. Method: Since 1997 specially trained medical staff members of five Pharmacovigilance Centers in Germany prospectively screened all hospital admissions at the departments of internal medicine of five large teaching hospitals. ADR leading to hospital admission were registered and reported. Especially ADR caused by cardiovascular drugs and all factors, which could have been important for their occurrence were analyzed. Results: 559 of 2270 (24.6%) registered ADR cases wee related to cardivascular drugs. The drugs most frequently related to ADR were angiotensin inhibitors (17.9%), digitalis (17.3%), calcium channel blockers (13.9%), beta blockers (12.8%), and diuretics (12.2%). The most often observed ADR were arrhythmias (27.1%), syncopes and blood pressure dysregulations (25.1%), gastrointestinal symptoms (12.4%), and metabolic disorders (10.2%). 72% of patients were older than 65 years. Older patients were on a significantly higher number of drugs (6.2±2.4 vs. 5.5±3.2; p < 0.001) than the younger ones. Furthermore, they were hospitalized significantly longer (13.2±9.9 vs 15.3±9.3 days; p < 0.01). Eleven patients (2%) died because of ADR due to cardiovascular drugs. Conclusions: Cardiovascular drugs are frequently used. They are prescribed mainly to older patients. Often observed ADR can be prevented effectively by considering their indication, by a clear definition of the therapeutic target, by a dose adjustment to the individual clinical parameters of the patient and by regular control investigations. The large number of drug-induced rhythm disorders – in particular bradycardia – show that extraordinary attention should be paid to rhythm-affecting drugs. The detailed instruction of the patient about therapeutic aims, risks and a concrete guideline for the therapy/drug handling is generally necessary.

Fingerhut ein alter Hut? Eine Analyse stationärer Aufnahmen durch digitalisassoziierte unerwünschte Arzneimittelwirkungen

ZusammenfassungHintergrund:Obwohl der klinische Nutzen einer Digitalistherapie bei Herzinsuffizienz begrenzt ist, wurden in Deutschland im Jahre 2004 ca. 255 Mio. Tagesdosen Digitalisglykoside (DGs) verordnet.Methodik:Für den Zeitraum 2000–2004 analysierten die Autoren zur stationären Aufnahme führende unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) der nationalen Pharmakovigilanzzentren, deren Zusammenhang mit einer DG-Therapie als mindestens „wahrscheinlich“ bewertet wurde.Ergebnisse:Von 3 092 Patienten mit aufnahmebedingender UAW lag bei 314 Patienten (10,2%, 244 Frauen) eine DG-assoziierte UAW vor. Patienten mit DG-assoziierter UAW waren signifikant älter und leichter als Patienten mit anderen UAWs. Die Inzidenz [95%-CI] betrug 1,9 [1,0; 3,3] pro 1 000 DG-Exponierte je Quartal. Von 296 Patienten (228 Frauen) mit oraler Digitoxintherapie erhielten 70,6% der Frauen, aber nur 29,3% der Männer eine zu hohe tägliche Dosis, d.h. > 1 μg/kg Körpergewicht. Bei Frauen fanden sich signifikant höhere körpergewichtsbezogene Digitoxintagesdosen und Digitoxinserumspiegel. Bei Patienten mit nicht erhöhten Digitoxinspiegeln waren häufig pharmakodynamische Medikamenteninteraktionen (z.B. β-Blocker) entscheidend für die UAW-Entstehung. 42,4% der DG-UAWs wurden als vermeidbar eingeschätzt.Schlussfolgerung:Die Verschreibung einer körpergewichtsadaptierten Digitoxindosis ist wesentlich für die Verhinderung vermeidbarer DG-UAWs, insbesondere bei älteren, leichten Frauen. Regelmäßige Serumspiegelkontrollen sind auch aufgrund einer möglicherweise verlängerten Halbwertszeit bei sehr alten Patienten wichtig, ebenso die Beachtung pharmakodynamischer und pharmakokinetischer Interaktionen.AbstractBackground:Although the value of digitalis glycosides in the treatment of heart failure is limited, approximately 255 million DDDs of digitalis glycosides (DGs) were prescribed in Germany in 2004.Method:The authors analyzed data from adverse drug reactions (ADRs) resulting in hospitalization in the four German Pharmacovigilance Centers (PVCs) associated with DGs between 2000 and 2004. All patients with an at least “probable” ADR were included. Results:Out of 3,092 ADR patients, in 314 patients (10.2%, 244 women) admission was caused by a DG-related ADR. Patients with DG-related ADR had a significantly lower body weight and were significantly older than patients with other ADRs. Per 1,000 patients exposed to DGs the incidence [95% CI] was calculated to 1.9 [1.0; 3.3] ADRs per 3 months exposition. Oral digitoxin was involved in 296 patients (228 women). 70.6% of women but only 29.3% of men were overdosed (> 1 μg/kg body weight per day). Women received significantly higher body weight-related digitoxin doses and had significantly higher digitoxin plasma levels than men. ADRs in patients with nonelevated digitoxin serum level were mainly caused by pharmacodynamic drug-drug interactions (e.g., β-blockers). Overall, 42.4% of the ADRs were supposed to be preventable.Conclusion:Body weight-adapted dosing of digitoxin is essential for preventing DG-ADRs, particularly in elderly women with low body weight. Beyond giving attention to pharmacodynamic and pharmakokinetic drug-drug interactions, regular measurements of digitoxin plasma concentrations are crucial accounting for the increased half-life of digitoxin in the very old.

Rhabdomyolyse als seltene Komplikation einer Theophyllinintoxikation

ZusammenfassungFallbeschreibung: Es wird über einen 73-jährigen Mann mit Rhabdomyolyse im Rahmen einer akuten Theophyllinintoxikation berichtet. Nach unkontrollierter Einnahme einer unbekannten Menge eines retardierten Theophyllinpräparates in Kombination mit Furosemid wurde er mit Tachykardie, Übelkeit und motorischer Unruhe stationär aufgenommen. Der maximale Theophyllinspiegel betrug 66,5 mg/l. Initial lagen eine Hypokaliämie (2,8 mmol/l), Hyponatriämie (123 mmol/l) sowie erhöhte Werte für Myoglobin (3 789 μg/l) und Kreatinkinase (32,29 μmol/l/s) vor. Es erfolgten die unverzügliche orale Gabe von Aktivkohle in Kombination mit Hämodialyse (CVVH) und forcierter Diurese sowie die intravenöse Gabe von Kaliumchlorid, Natriumchlorid und Metoprolol. Die Serumwerte für Theophyllin, Kreatinkinase und Myoglobin normalisierten sich innerhalb kurzer Zeit, ohne dass ein sekundärer Anstieg des Theophyllinspiegels aufgetreten wäre. Schlussfolgerung: Rhabdomyolysen sind seltene Komplikationen einer Theophyllinintoxikation. In der Literatur sind bislang nur wenige Fälle mitgeteilt worden. Der vorliegende Fallbericht unterstreicht die Notwendigkeit einer schnellen Diagnose und konsequenten Therapieeinleitung, um ein akutes Nierenversagen oder einen letalen Verlauf zu vermeiden. Basierend auf Pathogenese und Epidemiologie theophyllininduzierter Rhabdomyolysen werden Risikofaktoren und Therapieprinzipien formuliert und anhand der Literaturübersicht diskutiert.AbstractCase Report: A case of a 73-year-old male with theophylline overdose complicated by rhabdomyolysis is reported. After uncontrolled self-medication with an unknown number of theophylline slow release 350 mg tablets and furosemide 40 mg tablets he was admitted with unspecific clinical signs like tachyarrhythmia, vomiting and restlessness. Maximum theophylline concentration was 66.5 mg/l, other abnormal laboratory findings included hypokalemia (2.8 mmol/l) and hyponatremia (123 mmol/l). The maximum creatinkinase level was measured after admission (32.29 μmol/s/l) accompanied by a serum myoglobin level of 3,789 μg/l. Immediate treatment with oral activated charcoal and continuous veno-venous hemodialysis (CVVH) was instituted, together with intravenous potassium and sodium chloride substitution, forced diuresis and continuous administratin of intravenous metoprolol. The theophylline, creatinkinase and myoglobin levels decreased rapidly and there was no second rise in theophylline found. The patient survived without sequelae. Conclusion: Rhabdomyolysis is a rare complication of theophylline intoxication. In literature only a small number of cases are reported. Our results illustrate the necessity of a purposeful and fast management to successfully prevent renal failure or death. Some pathogenetic mechanisms of theophylline-induced rhabdomyolysis, epidemiologic data, risk factors and therapeutical principles will be demonstrated by a detailed literature survey.

Schwere Elektrolytstörung und Ödeme unter Therapie mit Rosiglitazon

Zusammenfassung.Fallbeschreibung: Es wird über einen 49-jährigen Mann mit vorbestehender Leberschädigung berichtet, der unter Therapie mit zuerst für 2 Monate 4 mg und später für 5 Monate 8 mg Rosiglitazon mit schweren Elektrolytstörungen und Gesichtsödem zur stationären Aufnahme kam. Die initialen Elektrolytspiegel lagen bei: Natrium 110 mmol/l, Kalium 3,3 mmol/l, Calcium 2,0 mmol/l, Chlorid 81 mmol/l. Eine bereits bekannte Hypercholesterinämie verschlechterte sich massiv auf Werte bis 28,5 mmol/l. Unter Substitutionstherapie mit Natriumchloridinfusion und Kalium normalisierte sich der Elektrolythaushalt rasch, die Hypercholesterinämie war nach Absetzen des Medikaments über mehrere Wochen rückläufig, der Allgemeinzustand des Patienten besserte sich deutlich. Schlussfolgerung: Rosiglitazon ist in Deutschland seit Juli 2000 zugelassen. Obwohl eine Lebertoxizität bei Rosiglitazon bezweifelt wird, ist die Gabe dennoch bei Leberschädigung kontraindiziert. Gerade bei der Verschreibung neuer Medikamente ist besonderes Augenmerk auf die Beachtung von Kontraindikationen und Komedikation zu legen, da die Wirk- (und Nebenwirk-)Mechanismen häufig noch nicht in allen Einzelheiten bekannt sind. Interaktionen zwischen verschiedenen Medikamenten und Einflüsse vorbestehender Erkrankungen werden häufig erst bei breier Anwendung festgestellt.Abstract.Case Report: A case of a 49-year-old male with preexisting liver damage is reported. The patient was admitted to hospital with severe electrolyte disorder and face edema after therapy first with 4 mg for 2 months and later for 5 months with 8 mg rosiglitazone. The initial electrolyte values were: sodium 110 mmol/l, potassium 3.3 mmol/l, calcium 2.0 mmol/l, chloride 81 mmol/l. An already known hypercholesterolemia worsened substantially to values up to 28.5 mmol/l. Under substitution therapy with sodium chloride infusion and potassium, the elctrolyte level normalized rapidly. The hypercholesterolemia improved over several weeks after stopping the drug, and the general condition of the patient improved clearly. Conclusion: Rosiglitazione has been certified in Germany since July 2000. Although a liver toxicity with rosiglitazone has been denied, the administration of this drug in patients with liver damage is contraindicated. Especially when prescribing new drugs one has to pay special attention to contraindications and comedication since often not all therapeutic mechanisms and side effects are fully known/understood. Interaction between different drugs and their influences on existing diseases are only noticed after a widespread application of the drug.

Preventable ADRs leading to hospitalization — results of a long-term prospective safety study with 6,427 ADR cases focusing on elderly patients

ABSTRACT Background: Studies evaluating the impact of age and potentially inappropriate medication (PIM) on avoidable adverse drug reactions (ADRs) are scarce. Methods: In this prospective, multi-center, long-term (8.5 years) observational study, we analysed ADRs leading to hospitalization in departments of internal medicine. ADRs causality and preventability were assessed using standardised algorithms. PIM was defined based on the PRISCUS-list. Multivariate analyses and estimation of ADR incidence rates were conducted. Results: Of all 6,427 ADR patients, a preventable ADR was present in 1,253 (19.5%) patients (elderly patients ≥70 years: 828). Risk factors for preventable ADRs in elderly patients were multimorbidity, two to four ADR-causative drugs, and intake of particular compounds (e.g. spironolactone) but not sex, PIM usage, or the total number of drugs. Regarding particular compounds associated with preventable ADRs, highest incidence rates for preventable ADRs were found for patients aged ≥70 years for spironolactone (3.3 per 1,000 exposed persons (95% CI: 1.4–6.6)) and intermediate-acting insulin (3.3 per 1,000 exposed persons (95% CI: 1.6–6.1)). Conclusion: Avoiding PIM usage seems to be of limited value in increasing safety in elderly patients whereas our results underline the importance of an individualized medication review of the most commonly implicated drugs in preventable ADRs (supported by BfArM FoNr: V-11337/68605/2008–2010).

Fingerhut – ein alter Hut?

ZusammenfassungHintergrund:Obwohl der klinische Nutzen einer Digitalistherapie bei Herzinsuffizienz begrenzt ist, wurden in Deutschland im Jahre 2004 ca. 255 Mio. Tagesdosen Digitalisglykoside (DGs) verordnet.Methodik:Für den Zeitraum 2000–2004 analysierten die Autoren zur stationären Aufnahme führende unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) der nationalen Pharmakovigilanzzentren, deren Zusammenhang mit einer DG-Therapie als mindestens „wahrscheinlich“ bewertet wurde.Ergebnisse:Von 3 092 Patienten mit aufnahmebedingender UAW lag bei 314 Patienten (10,2%, 244 Frauen) eine DG-assoziierte UAW vor. Patienten mit DG-assoziierter UAW waren signifikant älter und leichter als Patienten mit anderen UAWs. Die Inzidenz [95%-CI] betrug 1,9 [1,0; 3,3] pro 1 000 DG-Exponierte je Quartal. Von 296 Patienten (228 Frauen) mit oraler Digitoxintherapie erhielten 70,6% der Frauen, aber nur 29,3% der Männer eine zu hohe tägliche Dosis, d.h. > 1 μg/kg Körpergewicht. Bei Frauen fanden sich signifikant höhere körpergewichtsbezogene Digitoxintagesdosen und Digitoxinserumspiegel. Bei Patienten mit nicht erhöhten Digitoxinspiegeln waren häufig pharmakodynamische Medikamenteninteraktionen (z.B. β-Blocker) entscheidend für die UAW-Entstehung. 42,4% der DG-UAWs wurden als vermeidbar eingeschätzt.Schlussfolgerung:Die Verschreibung einer körpergewichtsadaptierten Digitoxindosis ist wesentlich für die Verhinderung vermeidbarer DG-UAWs, insbesondere bei älteren, leichten Frauen. Regelmäßige Serumspiegelkontrollen sind auch aufgrund einer möglicherweise verlängerten Halbwertszeit bei sehr alten Patienten wichtig, ebenso die Beachtung pharmakodynamischer und pharmakokinetischer Interaktionen.AbstractBackground:Although the value of digitalis glycosides in the treatment of heart failure is limited, approximately 255 million DDDs of digitalis glycosides (DGs) were prescribed in Germany in 2004.Method:The authors analyzed data from adverse drug reactions (ADRs) resulting in hospitalization in the four German Pharmacovigilance Centers (PVCs) associated with DGs between 2000 and 2004. All patients with an at least “probable” ADR were included. Results:Out of 3,092 ADR patients, in 314 patients (10.2%, 244 women) admission was caused by a DG-related ADR. Patients with DG-related ADR had a significantly lower body weight and were significantly older than patients with other ADRs. Per 1,000 patients exposed to DGs the incidence [95% CI] was calculated to 1.9 [1.0; 3.3] ADRs per 3 months exposition. Oral digitoxin was involved in 296 patients (228 women). 70.6% of women but only 29.3% of men were overdosed (> 1 μg/kg body weight per day). Women received significantly higher body weight-related digitoxin doses and had significantly higher digitoxin plasma levels than men. ADRs in patients with nonelevated digitoxin serum level were mainly caused by pharmacodynamic drug-drug interactions (e.g., β-blockers). Overall, 42.4% of the ADRs were supposed to be preventable.Conclusion:Body weight-adapted dosing of digitoxin is essential for preventing DG-ADRs, particularly in elderly women with low body weight. Beyond giving attention to pharmacodynamic and pharmakokinetic drug-drug interactions, regular measurements of digitoxin plasma concentrations are crucial accounting for the increased half-life of digitoxin in the very old.

Phonophorese von Salicylsäure in der Pharmakotherapie rheumatischer Erkrankungen

Bei der topischen Applikation von Salicylsauresalbe kann durch die gleichzeitige Anwendung von Ultraschall eine Resorptionsverbesserung bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen erreicht werden.