Markus Adam

Tissue oxygen distribution in head and neck cancer patients

The importance of hypoxia in limiting the sensitivity of tumor cells to ionizing radiation has long been known.

Oxygen tension measurements of tumors growing in mice

PURPOSE Clinical studies using the Eppendorf histograph have shown that patients whose tumors have a low pO2 have worse local control after radiotherapy, and have higher metastatic rates. Because preclinical studies of methods of overcoming, or exploiting, hypoxia generally use transplanted tumors in mice, we have compared the oxygenation of mouse tumors with human tumors to determine the appropriateness of the transplanted mouse model for such preclinical studies. METHODS AND MATERIALS We evaluated the oxygenation status of subcutaneous (s.c.) tissue and of 12 intradermally (i.d.)- and 7 s.c.-growing mouse or human transplanted tumors in mice using the Eppendorf histograph, and compared the values obtained with measurements of human head and neck nodes. RESULTS The normal tissue pO2 profile of air-breathing mice showed a nearly Gaussian distribution (38.2+/-14.9 mmHg). Breathing 10% O2 or carbogen resulted in dramatic changes in normal tissue oxygenation. Tumors growing intradermally in the back of air-breathing mice were extremely hypoxic and resistant to expected changes in oxygenation (carbogen breathing, size, and use of anesthetics). Tumors growing s.c. in the foot showed higher oxygen profiles with marked changes in oxygenation when exposing the animals to different levels of oxygen. However, the oxygenation of the mouse tumors transplanted in either site was only a fraction of that of the majority of human tumors. CONCLUSION Experimental mouse tumors are markedly hypoxic, with median values of 10-20% of those of human tumors. Hence, mouse tumors are probably good models for the most hypoxic human tumors that respond poorly to radiotherapy; however, caution has to be exercised in extrapolating data from mouse to man.

Pretreatment and midtreatment measurement of oxygen tension levels in head and neck cancers

Objective: Considerable evidence exists to suggest that tumor hypoxia results in radioresistance. Historically, it has been difficult to assess tumor oxygen tension levels reliably. These levels can now be assessed in head and neck malignancies using the Eppendorf Po2 histograph, which uses a fine‐needle electrode and a computerized micromanipulator. This technology was used to compare the pretreatment tumor oxygen tension level in lymph node metastases of patients with head and neck cancer to measurements taken during nonsurgical treatment after a partial response had been achieved. Study Design: Prospective study. Methods: Oxygen tension levels were measured in the cervical lymph nodes of 10 patients with biopsy‐proven head and neck squamous cell carcinoma and cervical metastases who were being treated with nonsurgical management. These levels were obtained using the Eppendorf pO2 histograph system. Measurements were taken before the start of treatment and were repeated when the size of the cervical metastatic node had decreased by 50%. Normal subcutaneous tissue was measured during the same session. The mean and median pO2 levels, as well as the percentage of measurements with pO2 less than 5 mm Hg were determined. Results: A mean of 72.6 measurements per session was taken from each lymph node. The median tumor pO2 measurement fell from a mean (±SD) of 13.9 ± 8.0 mm Hg to 7.3 ± 9.9 mm Hg. Even more dramatic, however, was the substantial increase in the percentage of values less than 5 mm Hg, a rise from 29% to 52%. Conclusions: While there is variability both in the pretreatment oxygenation of head and neck cervical metastases and in the change in tumor oxygen tension during treatment, there appears to be a decrease in the overall oxygenation of the tumors. The dramatic increase in very low oxygen measurements may reflect selective survival of radioresistant or chemoresistant hypoxic tumor cells. Cells at the very low level would be expected to be radiobiologically hypoxic (resistant to radiation‐induced cell kill).

Impact of hypoxia and the metabolic microenvironment on radiotherapy of solid tumors. Introduction of a multi-institutional research project.

Background:Recent developments in imaging technology and tumor biology have led to new techniques to detect hypoxia and related alterations of the metabolic microenvironment in tumors. However, whether these new methods can predict radiobiological hypoxia and outcome after fractionated radiotherapy still awaits experimental evaluation.Material and Methods:The present article will introduce a multiinstitutional research project addressing the impact of hypoxia and the metabolic microenvironment on radiotherapy of solid tumors. The four laboratories involved are situated at the universities of Dresden, Mainz, Munich and Würzburg, Germany.Results:The joint scientific project started to collect data obtained on a set of ten different human tumor xenografts growing in nude mice by applying various imaging techniques to detect tumor hypoxia and related parameters of the metabolic microenvironment. These techniques include magnetic resonance imaging and spectroscopy, metabolic mapping with quantitative bioluminescence and single-photon imaging, histological multiparameter analysis of biochemical hypoxia, perfusion and vasculature, and immunohistochemistry of factors related to angiogenesis, invasion and metastasis. To evaluate the different methods, baseline functional radiobiological data including radiobiological hypoxic fraction and outcome after fractionated irradiation will be determined.Conclusion:Besides increasing our understanding of tumor biology, the project will focus on new, clinically applicable strategies for microenvironment profiling and will help to identify those patients that might benefit from targeted interventions to improve tumor oxygenation.Hintergrund:Neue Technologien und tumorbiologische Erkenntnisse ermöglichen die Darstellung von hypoxischen Tumorzellen und Veränderungen des metabolischen Mikromilieus in Tumoren. Die experimentelle Evaluierung, inwieweit diese Methoden mit der radiobiologischen Hypoxie und dem Ergebnis der fraktionierten Bestrahlung korrelieren, steht bislang aus.Material und Methodik:Im vorliegenden Artikel wird ein multiinstitutionelles Forschungsprojekt zwischen Arbeitsgruppen an den Universitäten in Dresden, Mainz, München und Würzburg zur Bedeutung der Hypoxie und des metabolischen Mikromilieus für die Strahlentherapie solider Tumoren vorgestellt.Ergebnisse:Im gemeinsamen Forschungsprojekt werden an zehn verschiedenen humanen Tumorxenografts in der Nacktmaus unterschiedliche Methoden zur Darstellung und Quantifizierung der Hypoxie und von Parametern des metabolischen Mikromilieus angewandt. Diese Methoden umfassen die Magnetresonanztomographie und -spektroskopie, die histographische Darstellung metabolischer Parameter mittels quantitativer Biolumineszenz, die multiparametrische Analyse von biochemischer Hypoxie, Perfusion und Gefäßnetz sowie immunhistochemische Untersuchung von Faktoren, die bei der Angiogenese, Invasion und Metastasierung eine wichtige Rolle spielen. Zur funktionellen Evaluierung der verschiedenen Messmethoden werden die radiobiologisch-hypoxische Fraktion und die Strahlenempfindlichkeit gegenüber einer fraktionierten Bestrahlung für alle zehn Tumormodelle bestimmt.Schlussfolgerung:Neben der Gewinnung neuer tumorbiologischer Erkenntnisse werden sich die Arbeitsgruppen darauf konzentrieren, neue, klinisch einsetzbare Strategien zur Bestimmung des Profils des Tumormikromilieus zu entwickeln. Diese sollen helfen, jene Patienten herauszufinden, die von einer gezielten Verbesserung der Tumoroxygenierung profitieren.

Combined modality treatment of glioblastoma multiforme: the role of temozolomide.

Despite of improvements in the biological and molecular characterization of glioblastoma multiforme and studies of factors associated with tumor growth and progression, this type of malignant astroglial brain tumor is still difficult to treat. The present article reviews established and emerging prognostic and predictive factors and their potential influence on future therapeutic efforts. Recent developments in standard treatment options (surgery, radiotherapy and chemotherapy) are summarized. The integration of the oral cytotoxic agent temozolomide into current treatment protocols of postoperative combination therapy with radiation and drugs is discussed, especially in the context of the recently published randomized trial of the EORTC/NCIC, which showed that radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide significantly improved progression-free and overall survival over radiotherapy alone. The study also provided hypotheses about the subgroups, which are most likely to benefit from this reasonably well tolerated regimen. In a subset of patients, investigation of MGMT promoter methylation in tumor tissue was performed. Survival was shorter in patients with unmethylated promoter in both study groups. Patients with methylated promoter treated with radiotherapy had a median survival of 15 months, those treated with radiation plus temozolomide of 22 months (p=0.007). In the unmethylated group, the difference in median survival was only 1 month (p=0.06). Especially for these patients, alternative treatments need to be developed. The optimum schedule of temozolomide administration and the influence of combinations with additional antineoplastic agents remains to be studied. Early results of clinical trials addressing these issues are presented.

Leserbrief von M. Adam1zu M.R. Nowrousian, J. Dunst, P. Vaupel. Erythropoiesis-Stimulating Agents: Favorable Safety Profile When Used as Indicated

Mit Interesse habe ich den ausführlichen Artikel der Kollegen Nowrousian, Dunst und Vaupel in der Märzausgabe der Strahlentherapie und Onkologie gelesen. Gleich zu Beginn des Artikels schreiben die Autoren völlig richtig, dass alle sieben bislang durchgeführten randomisierten Studien zum Einsatz erythropoesestimulierender Agenzien (ESAs) in der Onkologie keinen signifikant positiven Effekt auf Tumorprogression und Überleben gezeigt haben. In zwei dieser Studien führten die ESAs sogar zu einem schlechteren Therapieergebnis. Statt aber nun zu der Schlussfolgerung zu kommen, den Einsatz von ESAs abzulehnen, versucht der Artikel eigenartigerweise im Folgenden genau das Gegenteil. In den Schlussfolgerungen wird sogar geraten, allen (Chemotherapie-)Patienten mit einem Hämoglobin (Hb) < 11 g/dl ESAs zu verabreichen. Zitat: „It must be concluded from the data that ... ESAs ... do not negatively affect survival.“ Das klingt fast so, als ob die Konklusion, das Medikament habe keinen schädlichen Einfluss auf das Überleben, als Begründung für dessen Einsatz dienen soll. Wie eine Abstractpublikation vom ASCO-Kongress 2007 bei chemotherapierten Patientinnen mit Mammakarzinom zeigte, konnte mit einer Erythropoetin-

Leserbrief von M. Adam1zu M.R. Nowrousian, J. Dunst, P. Vaupel. Erythropoiesis-Stimulating Agents: Favorable Safety Profile When Used as Indicated : in: Strahlenther Onkol 2008;184:121-36 (No. 3) (DOI 10.1007/s00066-008-1841-3) (Zuschrift)

Mit Interesse habe ich den ausführlichen Artikel der Kollegen Nowrousian, Dunst und Vaupel in der Märzausgabe der Strahlentherapie und Onkologie gelesen. Gleich zu Beginn des Artikels schreiben die Autoren völlig richtig, dass alle sieben bislang durchgeführten randomisierten Studien zum Einsatz erythropoesestimulierender Agenzien (ESAs) in der Onkologie keinen signifikant positiven Effekt auf Tumorprogression und Überleben gezeigt haben. In zwei dieser Studien führten die ESAs sogar zu einem schlechteren Therapieergebnis. Statt aber nun zu der Schlussfolgerung zu kommen, den Einsatz von ESAs abzulehnen, versucht der Artikel eigenartigerweise im Folgenden genau das Gegenteil. In den Schlussfolgerungen wird sogar geraten, allen (Chemotherapie-)Patienten mit einem Hämoglobin (Hb) < 11 g/dl ESAs zu verabreichen. Zitat: „It must be concluded from the data that ... ESAs ... do not negatively affect survival.“ Das klingt fast so, als ob die Konklusion, das Medikament habe keinen schädlichen Einfluss auf das Überleben, als Begründung für dessen Einsatz dienen soll. Wie eine Abstractpublikation vom ASCO-Kongress 2007 bei chemotherapierten Patientinnen mit Mammakarzinom zeigte, konnte mit einer Erythropoetin-

Untersuchungen zur Toxizität von Tirapazamine plus Cisplatin in einem Maus-Tumormodell@@@Evaluation of the Toxicity of Tirapazamine plus Cisplatin in a Mouse Tumor Model

Hintergrund und Ziel:Tirapazamine (TPZ) ist eine Substanz mit selektiver Zytotoxizität für hypoxische (Tumor-)Zellen und wird deswegen zusammen mit Strahlentherapie angewendet. TPZ hat darüber hinaus die Eigenschaft, die Wirkung von Cisplatin zu steigern. Bisher gibt es nur wenige detaillierte Daten zur Toxizität der Kombinationstherapie. Die Autoren untersuchten Allgemeinbefinden und histologische Organveränderungen nach Gabe von TPZ plus Cisplatin im Mausmodell.Material und Methodik:Verwendet wurden C3H-Mäuse mit transplantierten RIF-1-Fibrosarkomen am Fußrücken. Pro Tier erfolgten insgesamt sechs intraperitoneale Injektionen von 4 mg/kg Cisplatin (Gesamtdosis 24 mg/kg) zusammen mit TPZ (0–28 mg/kg pro Injektion; Gesamtdosis 0, 43,2, 86,4, 129,6, 151,2, 172,8 mg/kg) plus 10 × 2 Gy auf den Tumor. Die Therapie wurde innerhalb von 2 Wochen appliziert. Der Beobachtungszeitraum betrug bis zu 35 Tage.Ergebnisse:Die zusätzliche Gabe von TPZ zu Cisplatin und Radiotherapie bewirkte dosisabhängig eine Abnahme der motorischen Aktivität sowie einen signifikanten Gewichtsverlust und führte zu einer hohen Mortalität. Die histologischen Untersuchungen zeigten Leber-, Herzmuskel- und Nierentubulusnekrosen sowie Magenulzera. Cisplatin allein bewirkte keine schwerwiegende Toxizität. Die erzielten Tumorverdopplungszeiten waren vergleichbar mit Daten aus der Literatur.Schlussfolgerung:Entgegen der Mehrheit der Angaben in der Literatur führte die zusätzliche Gabe von TPZ zu einer deutlichen Steigerung der Toxizität im Vergleich mit Cisplatin allein. Die vorliegende Studie ist die bisher erste mit detaillierten histologischen Untersuchungen zur Organtoxizität von TPZ plus Cisplatin in einem Mausmodell. Darüber hinaus ist sie eine der wenigen Studien, in denen nicht nur die Akut-, sondern auch die längerfristige Toxizität in einem fraktionierten Therapieschema untersucht wurde. Die Ergebnisse relativieren die Aussagekraft häufig üblicher tierexperimenteller Therapiestudien mit nur kurzen Behandlungs- und Beobachtungszeiträumen, bei denen methodisch bedingt wesentliche Toxizitäten übersehen werden können.Background and Purpose:Tirapazamine (TPZ) is an anticancer drug that is selectively activated by the low oxygen environment in solid tumors. Furthermore, TPZ also enhances the tumor cell-killing effect of cisplatin. So far, detailed information on the toxicity of combined treatment is rare. The authors evaluated the toxicity of TPZ in combination with cisplatin in a mouse tumor model. For this purpose, general toxicity was monitored and all inner organs were examined histologically.Material and Methods:RIF-1 fibrosarcomas of murine origin growing in the right hindfoot dorsum of C3H mice were used. The animals were treated with 10 × 2 Gy irradiation plus six i.p. injections of 4 mg/kg cisplatin (total dose 24 mg/kg) together with varying doses of TPZ (0–28 mg/kg per injection; total dose 0, 43.2, 86.4, 129.6, 151.2, 172.8 mg/kg). Treatment was applied within 2 weeks (Figure 1). Total observation period was up to 35 days.Results:Combined treatment with TPZ led to a dose-dependent, significant decrease in motor activity (Table 1) and body weight and an increase in mortality (Figures 2 and 3, Tables 2 and 3). Histological analyses showed areas of necrosis in the heart, liver and kidney and gastric ulcers (Table 4). Cisplatin alone produced no severe toxicity. Tumor doubling times were TPZ dose-dependent and comparable with data from the literature (Figures 4 and 5, Table 3).Conclusion:Unlike most data from the literature a dose-dependent increase in toxicity was seen when adding TPZ to a standard treatment of cisplatin plus irradiation. To the authors’ knowledge this is the first study histologically examining in detail the organ toxicity of TPZ in a mouse model. Furthermore, they expand the rare data on long-term toxicity after TPZ plus cisplatin in a fractionated therapy regimen. The results question the usefulness of frequently performed therapeutic studies where only short-term treatment and observation endpoints are used, since essential toxicities are likely to be overlooked.