Markus B. Funk

Modified magnetic resonance imaging score compared with orthopaedic and radiological scores for the evaluation of haemophilic arthropathy

Twenty‐four joints (10 knees and 14 ankles), with at least one manifestation of bleeding (proven by sonographic assessment), of 15 patients with haemophilia were investigated prospectively. For magnetic resonance imaging (MRI) evaluation, the MRI scale of Nuss et al. was modified to a MRI score (max. 13 points/joint) to allow a comparison with the physical examination score (max. 12 points) and the radiological score (Pettersson score; max. 13 points). The number of joint bleeds correlated well with the degree of arthropathy P < 0.01). In all 16 joints with a maximum of two bleeds, no alterations were found by physical examination, or radiological and MRI assessment. Joints with three bleeds had physical examination scores between 0 and 2, Pettersson scores from 0 to 3 and MRI scores of 2. Joints with four or more bleeds had physical examination scores ranging between 3 and 7, radiological scores between 7 and 12 and MRI scores between 3 and 8. The MRI score describes initial joint alterations more precisely and earlier than other assessments, allowing a discerning estimation of the degree of arthropathy, as well as a follow‐up of haemophilic arthropathy and an improvement after change of treatment. In addition, the modified MRI score seems to differentiate better between early and advanced signs of arthropathy than the MRI scale of Nuss et al.

Preliminary experiences with triple therapy including nelfinavir and two reverse transcriptase inhibitors in previously untreated Hiv-infected children

OBJECTIVE In an intent-to-treat study increase in CD4 cell count, reduction of viral load, clinical benefit and adverse reactions were examined in HIV-infected previously treatment-naive children taking triple therapy. METHODS sixteen HIV-infected children in category A or B on antiretroviral triple therapy were followed-up for a period of 12 months. In group I eight patients received zidovudine, lamivudine and nelfinavir; in group II eight patients received stavudine, didanosine and nelfinavir. Viral load and CD4 cell count were measured every 4-8 weeks. Plasma nelfinavir levels were assessed once in all patients at baseline and monitored in patients with increasing viral load. RESULTS No significant differences were observed between treatment groups in terms of CD4 cell counts and viral load. A median viral load reduction of 2.8 log10 (range, 1.4-4.2 log10) was achieved over a period of 12 months in both groups. Viral load < 500 copies/ml was found in 69% of patients and viral load < 50 copies/ml in 44% of patients after 12 months. Median CD4 cell count increased from 656 x 10(6) to 850 x 10(6) cells/l after 3 months and was maintained at 813 x 10(6) cells/l after 12 months of treatment. Main side-effects were diarrhoea, rash and hyperlipidaemia. Except for application problems, both regimens were well tolerated. Appropriate formula and individual counselling must be performed during the first weeks of treatment in order to achieve good compliance in paediatric patients. CONCLUSION Triple antiretroviral therapy shows a stronger and more sustained reduction of viral load in HIV-infected children compared with studies combining two nucleoside analogues.

Immune tolerance induction with mycophenolate-mofetil in two children with haemophilia B and inhibitor

Summary.  Immune tolerance induction (ITI) in haemophilia B patients with inhibitor should be carefully considered because of the relatively poor (25%) overall success rate and the high risk of complications. ITI in combination with an immunosuppressive treatment was started in two children with haemophilia B with factor IX (FIX) inhibitor. To avoid anaphylactic reactions and inhibitor boost, the FIX replacement therapy was stopped and patients received a treatment with recombinant activated factor VII (rFVIIa). After disappearance of FIX inhibitor, a combination of mycophenolate‐mofetil (MMF), dexamethasone (DEXA) and intravenous immunoglobulin (IVIG) and a high dose FIX replacement therapy was started. Immune tolerance could be induced in patient 2, whereas eradication of FIX inhibitor was incomplete in patient 1. Both patients benefited from the immune suppressive treatment and FIX replacement therapy was tolerated without any allergic complications. Neither development of a nephrotic syndrome nor a severe bleeding episode was observed. Strategies to induce tolerance in haemophilia B patients with inhibitors need to be explored in a systematic way. Given the low frequency of disease and even lower incidence of inhibitors, prospective randomized studies may not be possible. International registry‐based retrospective and prospective data collection could play the key role in the study of the outcome variables in ITI for haemophilia B.

Prevention of joint damage in hemophilic children with early prophylaxis

SummaryRadiological and orthopaedic outcome in severe and moderate haemophilia A and B patients undergoing long-term prophylactic treatment were prospectively investigated focusing on the age of onset of prophylaxis and the number of joint bleedings prior to treatment. We report on 21 patients with severe and moderate haemophilia A and B receiving prophylactic treatment of between 3.1 and 16.1 years duration. Three patient groups were evaluated according to the age at onset of prophylaxis. In group I (n = 8) prophylactic treatment was initiated in the first 2 years of life. Patients of group II (n = 6) received prophylaxis at the age of 3–6 years. Late-onset or secondary prophylactic treatment was started at the age of 6 years and above in 7 patients (group III). All patients received virus-inactivated F VIII or F IX concentrates at dosages of 30–40 IU, in some cases up to 50 IU/kg body weight i. v. three times per week for those with haemophilia A and twice per week for those with haemophilia B. Elbow, knee and ankle joints were investigated at 3–4 yearly intervals according to the radiological and orthopaedic scores recommended by the World Federation of Haemophilia (WFH). The total number of joint bleedings before and after start of prophylaxis were recorded in all patients. In group I 7 out of 8 patients had unaffected joints with constant radiological and orthopaedic scores of zero or 1, after a median of 11.25 years of prophylactic treatment. One patient in this group demonstrated mild radiological alterations (score 4). Patients of group II showed neither radiological nor orthopaedic alterations at study entry. Worsening joint scores could be detected despite ongoing prophylaxis after the 3-year interval (median orthopaedic score 4, median radiological score 8). Treatment group III already showed considerable joint damage at study entry with a median radiological score of 11 (0-33) and a median orthopaedic score of 4 (0–11). Despite prophylactic treatment both, orthopaedic (median 8, range 2–12) and radiological scores (median 19.5, range 2–47) deteriorated after 3 years. Prior to onset of prophylaxis no or only one joint bleeding occurred in treatment group I. In group II, a median of 6 joint bleeds (range 1–8) were reported before prophylaxis was started. Patients of group III usually experienced a median of more than 10 joint haemorrhages (range 6–10 or more). Under prophylactic treatment the number of joint bleedings decreased significantly in groups II and III. However, radiological and orthopaedic scores increased as a sign of progressing osteoarthropathic alterations in patients reporting more than 6 joint haemorrhages before onset of prophylaxis whereas no joint alterations could be assessed in patients with no or only one joint bleeding episode prior to prophylaxis. Even a small number of joint bleedings seems to cause irreversible osteoarthropathic alterations leading to haemophilic arthropathy. Once apparent, further progression of joint damage could not be arrested despite of prophylactic treatment (group II and III). In order to prevent haemophilic arthropathy, effective prophylaxis should be started before or at least after the first joint bleeding in severe haemophilia A and B.ZusammenfassungPatienten mit schwerer Hämophilie A und B leiden unter rezidivierenden Gelenkblutungen, deren Folge osteoarthropathische Veränderungen im Sinne einer hämophilen Arthropathie sind. Im Rahmen einer prospektiven Studie untersuchten wir die Bedeutung des Alters bei Beginn einer Langzeitprophylaxe sowie den Einfluß der Anzahl der Gelenkblutungen vor und während Prophylaxe auf das radiologische und orthopädische „Outcome“ des Gelenkstatus bei Patienten mit schwerer und mittelschwerer Hämophilie A und B. Bisher ausgewertet wurden 21 schwere und mittelschwere Hämophilie-A- und -B-Patienten, die zwischen 3,1 und 16,1 Jahren eine Langzeitprophylaxe mit Faktor-(F)-VIII- bzw. IX-Konzentraten durchführten. Die Patienten wurden nach dem Alter bei Beginn der Prophylaxe in 3 Gruppen unterteilt:•In Gruppe I wurde innerhalb der ersten beiden Lebensjahre, spätestens nach der ersten Gelenkblutung, mit der prophylaktischen Behandlung begonnen.•In Gruppe II begann die Prophylaxe zwischen dem 3. und 6. Lebensjahr nach 6 Gelenkblutungen (Median) und in•Gruppe III ab dem 6. Lebensjahr, nachdem es zu rezidivierenden Gelenkblutungen (> 10) gekommen war. Patienten mit Hämophilie A wurden 3mal wöchentlich oder alle 2 Tage mit 30–40 IE, in manchen Fällen bis zu 50 IE F VIII/kg KG substituiert, während Hämophilie-B-Patienten F IX-Konzentrate in gleicher Dosierung 2mal wöchentlich oder alle 3 Tage verabreicht wurden. Zur Erfassung und Quantifizierung möglicher Gelenkveränderungen wurden die von der WFH (World Federation of Hemophilia) empfohlenen standardisierten orthopädischen und radiologischen Scores in 3 bis 4jährigen Abständen erhoben. Zusätzlich wurde die Anzahl der Gelenkblutungen vor und unter prophylaktischer Behandlung dokumentiert. In Gruppe I wiesen 7 von 8 Patienten einen unauffälligen radiologischen und orthopädischen Gelenkstatus sowohl bei Studienbeginn als auch bei Kontrolle nach 4 Jahren auf. Ein unauffälliger radiologischer und orthopädischer Gelenkscore konnte ebenfalls bei Studienbeginn in Gruppe II detektiert werden. Allerdings kam es nach 4 Jahren prophylaktischer Behandlung zu Erstmanifestationen osteoarthropathischer Gelenkveränderungen (orthopädischer Score im Median 4, radiologischer Score im Median 8). Bei den Patienten der Behandlungsgruppe III lagen bereits zu Studienbeginn Gelenkveränderungen vor (radiologischer Score 11 im Median, Spannweite 0–33; orthopädischer Score 4 im Median, Spannweite 0–11 Punkte). Zwar konnte unter prophylaktischer Behandlung eine deutliche Reduktion der Gelenkblutungen erzielt werden; dennoch kam es zu einer Progredienz der bereits vorhandenen Gelenkschäden, zu erkennen an einem Anstieg der radiologischen und orthopädischen Scores im Verlauf (radiologischer Score: 19,5 Punkte im Median; orthopädischer Score: 8 Punkte im Median). Beim statistischen Vergleich des radiologisch untersuchten Gelenkstatus innerhalb der 3 Behandlungsgruppen konnte ein signifikanter Gruppenunterschied festgestellt werden (p < 0,01; Wilcoxon-Rank-Sum-Test): Die Gruppe I, die frühzeitig behandelte Gruppe wies den besten und die Gruppe III, die sekundärprophylaktisch behandelte Gruppe den schlechtesten Gelenkstatus auf. Ein signifikanter Zusammenhang konnte ebenfalls zwischen der Anzahl der Gelenkblutungen und den im Verlauf erhobenen radiologischen Scores erhoben werden (r = 0.921, p < 0.01), wobei die Anzahl der Gelenkblutungen mit der Höhe des radiologischen Scores positiv korrelierte. Bereits wenige Gelenkblutungen führen zu irreversiblen osteoarthropathischen Veränderungen. Die einzige effiziente Möglichkeit der Prävention der hämophilen Arthropathie bei schweren Hämophilen stellt demzufolge eine frühzeitig begonnene Langzeitprophylaxe zur Vermeidung von Gelenkblutungen dar.

Wirksamkeit, Resistenzentwicklung und Compliance bei HIV-infizierten Kindern unter einer 2-jährigen, primären antiretroviralen 3fach-Therapie

ZusammenfassungHintergrund. In einer prospektiven Studie wurden Viruslastsenkung, CD4-Zellanstieg, Compliance und Resistenzentwicklung bei 16 therapienaiven pädiatrischen Patienten über einen Zeitraum von 24 Monaten unter einer initialen 3fach-Therapie untersucht. Die Auswertung erfolgte als Intention-totreat-Analyse. Patienten und Methoden. Die Patienten erhielten die Kombinationen Zidovudin, Lamivudin und Nelfinavir (NFV) bzw. Stavudin, Didanosin und NFV. Viruslast (VL) und CD4-Zellzahl wurden alle 4–8 Wochen bestimmt. NFV-Plasmaspiegel wurden bei allen Patienten zu Beginn der Studie bestimmt und bei zu niedrigen Cmax-Werten wiederholt. Eine phäno- und genotypische Resistenzbestimmung erfolgte bei ansteigender VL (>500 Kopien/ml). Ergebnisse. Die CD4-Zellzahl stieg im Median von 656 Zellen/μl (15–2250 Zellen/μl) zu Therapiebeginn auf 790 Zellen/μl (436–1667 Zellen/μl) nach 24 Monaten, wobei Patienten mit initial niedrigen Zellzahlen den deutlichsten Anstieg von 35 auf 690 Zellen/μl aufwiesen. Nach einer 2-jährigen Behandlungsdauer betrug die mediane Viruslastreduktion 3,3 log10 (±1,4). Bei 11 Patienten (69%) lag die VL unter 500 Kopien/ml. 2 Patienten (12%) hatten eine VL zwischen 500 und 5000 Kopien/ml und 3 Patienten (19%) eine VL >5000 Kopien/ml. Eine Resistenzbestimmung gelang lediglich bei 4 Patienten mit einer VL >500 Kopien. Bei 3 Patienten fand sich eine maximale Resistenz gegen 3TC und eine >10fache Resistenz gegen NFV. In der Gruppe der nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren wurden keine Kreuzresistenzen nachgewiesen, während sich in der Gruppe der Proteaseinhibitoren eine Resistenzentwicklung (5fach) gegen Ritonavir und Indinavir fand. Bei 5 Patienten wurden initial zu niedrige Plasmaspiegel für Nelfinavir gemessen. Durch eine Erhöhung der NFV-Dosis konnten bei 2 Patienten ausreichende NFV-Spiegel erreicht werden, während bei den 3 anderen Kindern eine unregelmäßige Einnahme nachgewiesen wurde. Resümee. Unter einer initialen antiretroviralen 3fach-Therapie mit 2 NRTI und NFV kommt es bei 70% der behandelten pädiatrischen Patienten zu einer >24 Monaten anhaltenden Viruslastsenkung. Der wichtigste Grund für ein Therapieversagen war eine unregelmäßige Medikamenteneinnahme. Um die Compliance zu verbessern, muss insbesondere für Kinder die Behandlung weiter vereinfacht werden.AbstractBackground. In a prospective study reduction of viral load, CD4-cell count, compliance and the emergence of resistant HIV-1 strains were examined in HIV-infected treatment-naive children on triple therapy over a period of 24 months. Data were evaluated by an Intention-to-treat-analysis. Methods. Patients received a combination ofzidovudine, lamivudine and nelfinavir (NFV), or stavudine, didanosine and NFV respectively. Viral load (VL) and CD4-cell count were measured every 4–8 weeks. Plasma NFV levels were assessed once in all patients at study onset and monitored in patients with insufficient plasma levels. Geno- and phenotypic resistance assays were done when VL increased above 500 HIV 1-RNA copies/ml. Results. Median CD4 cell count increased from 656 (15–2250) to 790 cells/μl (436–1667) after 24 months. Patients with initial low CD4 cell count (<200 cells/μl) had the greates benefit with an increase from 35 to 690 cells/μl. After two years of treatment a median (VL) reduction of 3,3 log10 (±1,4) was achieved. Viral load below 500 copies/ml was found in 11 patients (69%). Two patients (12%) had a VL between 500 and 5000 copies/ml and three patients (19%) >5000 copies/ml. Genetic material could be amplified only from plasma of 4 patients. Phenotypic assays demonstrated in 3 patients a maximum resistance to 3TC and a >10 fold resistance to NFV after >12 months of treatment. No cross-resistance to other nucleoside reverse transcriptase inhibitors and limited resistance (=5 fold) to the protease inhibitors ritonavir and indinavir was found. Insufficient NFV-plasma levels were measured in 5 patients at the beginning of treatment. After raising of NFV dosage sufficient plasma levels could be achieved in two infants, whereas non-compliance was proven in three children. Conclusions. 70% of paediatric patients on an initial antiretroviral triple therapy had a sustained VL reduction over a period of 24 months. Main reason for treatment failure was non-compliance. Particularly for children an easy to manage and well tolerated therapeutic regimen has to be found.