Meirav Kedmi

Bortezomib-cyclophosphamide-dexamethasone (VCD) versus bortezomib-thalidomide-dexamethasone (VTD) -based regimens as induction therapies in newly diagnosed transplant eligible patients with multiple myeloma: a meta-analysis.

Three‐drug induction regimens have become the standard of care in newly diagnosed transplant‐eligible multiple myeloma patients. Two frequently used protocols are bortezomib, cyclophosphamide and dexamethasone (VCD) and bortezomib, thalidomide and dexamethasone (VTD). Comparisons between the two are lacking. The present study aimed to identify the differences in response rate and toxicity between the two regimens. Databases were searched using the terms ‘VTD’ or ‘VCD’ and ‘induction regimens for newly diagnosed multiple myeloma’. Prospective trials evaluating initial response in transplant eligible patients were included. The main outcome measures were response rates and adverse events. Eight clinical trials were eligible for analysis. Overall 672 patients were treated with either VCD (n = 157) or VTD (n = 515) as induction therapy. Patients treated with VTD presented with a significantly higher complete/near complete response (34% vs. 6%, P = 0·002) as well as a higher very good partial response rate or better, following induction therapy (62% vs. 27%, P < 0·0001). Although grade 3–4 neurotoxicity was more frequent during VTD therapy (11% vs. 6%, P = 0·057), a higher incidence of overall grade 3–4 adverse events was found in the VCD‐treated patients (74% vs. 51%, P < 0·001). VTD induction therapy may be superior in achieving deeper response rate following induction therapy, and is better tolerated.

Infections associated with bendamustine containing regimens in hematological patients: a retrospective multi-center study

A multi-center retrospective analysis of a cohort of patients in Israel treated with any bendamustine containing regimen between 2010–2014 was performed in order to determine the incidence and predictors for infection. The Kaplan Meier Model, employing log rank analysis, was used to assess time-to-infection. The Cox Proportional Hazards model was used to analyze multivariate effects of risk and 234 patients were included in the analysis. One hundred and nine (46.6%) developed at least one infection and 33.76% had severe infections. Seventy-six (41.5%) developed bacterial infection, nine (3.8%) fungal infection and 26 (11.5%) had viral infections. Factors significantly associated with time to infection on multivariable analysis were: bendamustine-combinations [hazard ratio (HR) = 0.589 (95% CI = 0.374–0.926), p = 0.022], Hb level [HR = 0.791 (95% CI = 0.716–0.875), p < 0.0001] and ischemic heart disease [HR = 1.828 (95% CI = 1.165–2.868), p = 0.009]. Infections were associated with a higher mortality and hospitalization rate.

High-Risk, Advanced-Stage Hodgkin Lymphoma: The Impact of Combined Escalated BEACOPP and ABVD Treatment in Patients Who Rapidly Achieve Metabolic Complete Remission on Interim FDG-PET/CT Scan

The escalated BEACOPP (escBEACOPP) regimen improves the outcome of patients with advanced-stage Hodgkin lymphoma (HL) but is associated with cumbersome toxicity. We analyzed the survival outcome of high-risk, advanced-stage HL patients treated with response-adapted therapy. escBEACOPP was administered for 2 cycles, and after complete remission (CR) or partial remission (PR) was observed on FDG-PET/CT, treatment was de-escalated to 4 cycles of ABVD. Sixty-nine patients were evaluated, of them 45 participated in the multicenter, phase II prospective study between 2001 and 2007. Sixty patients had an international prognostic score ≥3. At a median follow-up of 5.6 years, 4 patients had died, 2 of them due to advanced HL. After the initial 2 cycles of escBEACOPP, 52 (75%) patients were in CR and 17 (25%) had a PR. Progression-free survival and overall survival (OS) were 79 and 93%, respectively. OS was predicted from the results of early-interim FDG-PET/CT: 98% of the patients in CR and 79% of those with a PR (p = 0.015). Hematological toxicity was more frequent during the first 2 cycles of escBEACOPP than in the ABVD phase. In conclusion, this retrospective analysis indicates that combined escBEACOPP-ABVD therapy is well tolerated and efficacious in HL patients who achieve negative early-interim PET results, while a positive PET result partially identified those with a worse prognosis.

Anti-PD-1-targeted therapies focusing on lymphatic malignancies: Biological rationale, clinical challenges and opportunities

Cancer immunotherapy with tumor-directed antibodies has generally been very successful, while T-cell immunotherapy has been less effective. Some lymphoid malignancies can be cured with immunochemotherapy but nevertheless many patients relapse or progress in spite of maximal therapy. Both solid tumors and lymphoid malignancies develop mechanisms in order to escape destruction by the intact immune system. One such mechanism is mediated through immune checkpoints. PD-1 (programmed cell death protein-1, which is expressed on activated T and B cells, natural killer cells and myeloid cells, is one of those checkpoints. This review focuses on the effect of PD-1 activation on lymphoid malignancies and its role as a therapeutic target.

Ethnic variation in medical and lifestyle risk factors for B cell non-Hodgkin lymphoma: A case-control study among Israelis and Palestinians

Background Risk factors for B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL) have not been assessed among Palestinian Arabs (PA) and Israeli Jews (IJ). Methods In a case-control study we investigated self-reported medical and lifestyle exposures, reporting odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals [CIs], by ethnicity, for overall B-NHL and subtypes. Results We recruited 823 cases and 808 healthy controls. Among 307 PA/516 IJ B-NHL cases (mean age at diagnosis = 51 [±17] versus 60 [±15] years, respectively) subtype distributions differed, with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) being prominent among PA (71%) compared to IJ (41%); follicular lymphoma (FL), was observed in 14% versus 28%, and marginal zone lymphoma, in 2% versus 14%, respectively. Overall B-NHL in both populations was associated with recreational sun exposure OR = 1.43 [CI:1.07–1.91], black hair-dye use OR = 1.70 [CI:1.00–2.87], hospitalization for infection OR = 1.68 [CI:1.34–2.11], and first-degree relative with hematopoietic cancer, OR = 1.69 [CI:1.16–2.48]. An inverse association was noted with alcohol use, OR = 0.46 [CI:0.34–0.62]. Subtype-specific exposures included smoking (FL, OR = 1.46 [CI:1.01–2.11]) and >monthly indoor pesticide use (DLBCL, OR = 2.01 [CI:1.35–3.00]). Associations observed for overall B-NHL in PA only included: gardening OR = 1.93 [CI:1.39–2.70]; history of herpes, mononucleosis, rubella, blood transfusion (OR>2.5, P<0.01 for all); while for IJ risk factors included growing fruits and vegetables, OR = 1.87 [CI:1.11–3.15]; and self-reported autoimmune diseases, OR = 1.99 [CI:1.34–2.95]. Conclusions In these geographically proximate populations we found some unique risk factors for B-NHL. Heterogeneity in the observed associations by ethnicity could reflect differences in lifestyle, medical systems, and reporting patterns, while variations by histology infer specific etiologic factors for lymphoma subtypes.

Phase-II-Studie zu einer Kombinationschemotherapie mit oralem S-1 und Irinotecan als 24-Stunden-Infusion plus Bevacizumab bei metastasierendem Kolorektalkarzinom

Ziele: Es liegen Hinweise darauf vor, dass die langsame Infusion von niedrig dosiertem Irinotecan die antitumorale Aktivität verstärken kann. Eine Phase-II-Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von oralem S-1 in Kombination mit einer 24-stündigen Irinotecan-Infusion sowie intravenös verabreichtem Bevacizumab bei metastasierendem Kolorektalkarzinom (mCRC) zu beurteilen.Methoden: An der Studie nahmen 79 Patienten mit mCRC teil; 57 von ihnen waren chemotherapienaiv. Irinotecan (125 mg/m2) wurde als Infusion über 24 h an den Tagen 1 und 15 verabreicht, orales S-1 (80 mg/m2) an den Tagen 1-14 und Bevacizumab (5,0 mg/kg) an den Tagen 1 und 15. Diese Behandlung wurde alle 4 Wochen wiederholt.Ergebnisse: Die Nachbeobachtung dauerte im Median 20,0 Monate; die mittlere Anzahl der Zyklen belief sich auf 7. Die Gesamtansprechrate betrug 79,7% (95%-KI 69,2-88,0): 86,0% (95%-KI 74,2-93,7) in der Erstlinien- und 63,6% (95%-KI 40,7-82,8) in der Zweitlinientherapie. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit lag bei 16,4 Monaten (95%-KI 13,9-21,0) in der Erstlinien- und bei 9,4 Monaten (95%-KI 4,9-16,5) in der Zweitlinientherapie. Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht. Als Toxizitäten vom Schweregrad 3-4 traten Neutropenie (43%), Leukopenie (20,3%), Anorexie (19,0%) und Diarrhoe (10,1%) auf. Die Toxizität war tolerierbar.Schlussfolgerungen: Die Kombinationschemotherapie aus oralem S-1 und Irinotecan als 24-Stunden-Infusion alle 2 Wochen plus Bevacizumab scheint bei mCRC hochgradig aktiv und gut verträglich zu sein, sowohl in der Erst- als auch in der Zweitlinien-Chemotherapie.Übersetzung aus Oncology 2015;88 (DOI: 10.1159/000369976)

Strahlentherapie bei Chemotherapie-refraktärem rezidivierendem Ovarialkarzinom

Ziele: Die Strahlentherapie ist als palliative Behandlung bei rezidivierendem Ovarialkarzinom gebräuchlich, jedoch wurde bisher nicht geklärt, ob sie die Prognose verbessert.Methoden: Die Wirkung einer Strahlentherapie und die damit einhergehenden unerwünschten Ereignisse bei Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom wurden anhand deren Patientenakten untersucht.Ergebnisse: Hierbei wurden 46 Patientinnen betrachtet: 33 Patientinnen, deren rezidivierende Läsionen auf das Bestrahlungsfeld begrenzt waren (therapeutische Bestrahlungsgruppe; TBG), und 13 Patientinnen, bei denen die rezidivierenden Läsionen zum Teil außerhalb des Bestrahlungsfelds lagen (palliative Bestrahlungsgruppe; PBG). In der TBG betrug die Ansprechrate (response rate; RR) 66%, die Rate der Krankheitsbeherrschung (disease control rate; DCR) 100%, das progressionsfreie Überleben (progression-free survival; PFS) 10 Monate und das Gesamtüberleben (overall survival; OS) 20 Monate. Das PFS nach Bestrahlung war signifikant länger als nach Bestrahlung mit unmittelbar vorausgehender Chemotherapie. Das PFS der Patientinnen mit Rezidivläsionen innerhalb des Beckens war länger als bei den Patientinnen, deren Läsionen zum Teil außerhalb des Beckens lagen. Zwischen dem PFS nach Strahlentherapie und der Dauer seit der vorhergehenden Chemotherapie oder dem histologischen Typ bestand kein signifikanter Zusammenhang. In der PBG lagen die RR bei 30%, die DCR bei 90%, das PFS bei 2 Monaten und das OS bei 6 Monaten. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten selten auf.Schlussfolgerungen: Bestrahlung ist eine mögliche Option bei Chemotherapie-refraktärem, lokal begrenztem rezidivierendem Ovarialkarzinom.Übersetzung aus Oncology 2014;86:232-238 (DOI: 10.1159/000357269)

Auswirkungen einer neoadjuvanten Chemotherapie mit S-1 plus Cisplatin bei szirrhösem Magenkarzinom

Ziel: Gegenstand dieser retrospektiven Studie war der Therapieerfolg bei szirrhösem Magenkarzinom; untersucht wurde die Auswirkung einer neoadjuvanten Chemotherapie vor einer Gastrektomie.Methoden: Die Patienten erhielten 2 Zyklen eines 3-wöchigen Behandlungsschemas aus dem Fluoropyrimidin S-1 (2-mal täglich 40 mg/m2 oral) in Kombination mit Cisplatin (60 mg/m2 intravenös an Tag 8) mit einer dazwischenliegenden Karenzzeit von 2 Wochen. Drei Wochen danach folgte in der Gruppe mit der neoadjuvanten Therapie (n = 27) die Operation. Wir untersuchten bei diesen Patienten retrospektiv das Gesamtüberleben und prognostische Faktoren.Ergebnisse: Eine univariate Analyse ergab, dass ein positiver Befund der Lavage-Zytologie ein signifikanter Indikator für eine schlechtere Prognose war. Bei den 15 Patienten, die sich nach der Chemotherapie aus S-1 plus Cisplatin einer kurativen Gastrektomie unterzogen, war der Grad des pathologischen Ansprechens ein signifikanter prognostischer Faktor für das 5-Jahres-Überleben. Darüber hinaus waren Lymphknotenmetastasen tendenziell ein ungünstiger prognostischer Faktor.Schlussfolgerung: Nach neoadjuvanter Chemotherapie mit S-1 plus Cisplatin bei Patienten mit szirrhösem Magenkarzinom kann ein pathologisches Ansprechen vom Grad 2-3 prädiktiv für einen günstigen Verlauf nach einer kurativen Gastrektomie sein; zur Überprüfung dieser Ergebnisse sind jedoch weitere Studien erforderlich.Übersetzung aus Oncology 2015;88:281-288 (DOI: 10.1159/000369497)

Überleben 65- bis 70-jähriger Patienten mit Multiplem Myelom im Zeitalter von neuen Wirkstoffen und autologer Stammzell-Transplantation - Eine multizentrische, retrospektive, kollaborative Studie der Japanese Society of Myeloma und des European Myeloma Network

Neue Wirkstoffe wie Thalidomid, Lenalidomid oder Bortezomib haben einen Paradigmenwechsel in der Behandlung des Multiplen Myeloms (MM) herbeigeführt. Ob diese Wirkstoffe jedoch auch die Prognose von älteren Patienten verbessern, die sich bereits einer autologen Stammzell-Transplantation (auto-SZT) unterzogen haben, ist ungeklärt. Wir analysierten retrospektiv die Verläufe von 318 neu diagnostizierten Patienten im Alter von 65-70 Jahren, die zwischen dem 1. Januar 2004 und dem 31. Dezember 2009 behandelt worden waren. Als Initialtherapie erhielten 192 Patienten eine konventionelle Chemotherapie, 88 ein Therapieschema mit neuen Wirkstoffen, 21 eine konventionelle Chemotherapie plus auto-SZT und die verbleibenden 17 eine Therapie mit neuen Wirkstoffen plus auto-SZT. Die mediane progressionsfreie Überlebensdauer betrug dabei 19,1; 24,5; 26,8 bzw. 35,2 Monate und das 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) 40, 62, 63 bzw. 87%. Die Initialtherapien mit neuen Wirkstoffen (p < 0,001) oder auto-SZT (p < 0,02) bewirkten eine signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zur Gruppe ohne diese Behandlungsmodalitäten. Die Salvage-Therapie mit neuen Wirkstoffen bewirkte ebenfalls eine signifikante Verbesserung des Überlebens nach dem Rezidiv im Vergleich zu konventioneller Chemotherapie allein (p < 0,04). In einer multivariaten Analyse erwies sich die Anwendung neuer Wirkstoffe als unabhängiger prognostischer Faktor, der in signifikantem Maße mit einer Verlängerung des OS assoziiert war (p < 0,003). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die neuen Wirkstoffe und die auto-SZT erhebliche Auswirkungen auf das OS bei geeigneten Kandidaten aus dieser Untergruppe der MM-Patientenpopulation hatten.Übersetzung aus Acta Haematol 2014;132:211-219 (DOI: 10.1159/000357394)

Zielgerichtete Therapien gegen PD-1 bei malignen Erkrankungen des Lymphsystems: Biologischer Hintergrund, klinische Herausforderungen und Chancen

Im Bereich der immunologischen Krebstherapien sind mit gezielt gegen den Tumor gerichteten Antikörpern schon große Erfolge erzielt worden, immuntherapeutische Ansätze mit T-Lymphozyten hingegen waren bisher weniger wirkungsvoll. Einige maligne Lymphome können durch eine Immunchemotherapie geheilt werden, doch bei vielen Patienten kommt es trotz maximaler Therapie zu Rezidiven oder zur Krankheitsprogression. Sowohl solide Tumoren als auch lymphoide maligne Erkrankungen entwickeln Mechanismen, mit denen sie sich der Zerstörung durch das intakte Immunsystem zu entziehen versuchen. Einer dieser Mechanismen beruht auf sogenannten Immun-Checkpoints. Das PD-1 (programmed cell death protein 1) wird von aktivierten T- und B-Lymphozyten, natürlichen Killerzellen sowie myeloischen Zellen exprimiert und stellt einen solchen Checkpoint dar. In dieser Übersichtsarbeit werden die Auswirkungen der Aktivierung von PD-1 im Rahmen lymphoider maligner Erkrankungen und seine Rolle als therapeutisches Zielmolekül betrachtet.