P.-E. Stoebner

Cell surface expression of melanocortin-1 receptor on HaCaT keratinocytes and α-melanocortin stimulation do not affect the formation and repair of UVB-induced DNA photoproducts

Ultraviolet (UV) exposure induces an up-regulation of melanocortin-1 receptor (MC1R) expression in human skin and the alpha-melanocyte-stimulating hormone (alpha-MSH) may reduce UVB-induced DNA damage in normal human melanocytes. Using high-performance liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry, we investigated the formation and repair of DNA lesions in UVB-irradiated HaCaT cells stably transfected with the wild type MC1R gene (HaCaT-MC1R). Similar levels of 8 bipyrimidine photoproducts including cyclobutane pyrimidine dimers (CPDs) (T<>T, T<>C, C<>T), (6-4) photoproducts ((6-4)PPs) (TT-(6-4)PPs, TC-(6-4)PPs) and their Dewar valence isomers together with 8-oxo-7,8-dihydro-2-deoxyguanosine (8-oxodGuo) were found to be generated in both non-transfected and HaCaT-MC1R cells after UVB exposure. Time-course studies of DNA photoproduct yields indicated that the DNA repair ability depended upon radiation doses. It was shown that (6-4)PPs were removed from the DNA of UVB-irradiated cells much more efficiently than CPDs. The repair efficiency of 8-oxodGuo, CPDs and (6-4)PPs was relatively similar in both cell lines and was not modified by stimulation with alpha-MSH before UVB-exposure. In conclusion, cell surface-enforced expression of MC1Rs on HaCaT keratinocytes and alpha-MSH stimulation do not affect the formation of UVB-induced DNA photoproducts and their subsequent repair.

Métastases cutanées révélatrices d'un angiosarcome épithélioïde de l'aorte abdominale

BACKGROUNDnEpithelioid angiosarcomas (EAS) of the aorta are a rare form of tumour usually diagnosed by histopathological analysis of the aorta. We report a case revealed by skin metastasis.nnnCASE REPORTnAn 85-year-old man presented skin tumours associated with deterioration of his general condition and intense pain of the right lower limb. Physical examination showed three nodules of the lumbar area associated with an ipsilateral livedo extending to the right lower limb. The course of the disease involved distal ischaemia. Arterial ultrasound, aortography and CAT showed ectasia of the abdominal aorta with thrombosis and right subpopliteal occlusion. Histological examination of a nodule showed proliferation of malignant cells with expression of vimentin, CD 31, cytokeratins AE1/AE3 and cytokeratin 7. Stain for CD34 was negative. Histological investigation of the livedo showed a vascular embolus with epithelial-type cells positive for cytokeratin 7 and CD 31. The PET scan showed intense F-FDG uptake of the aorta extended to the iliac artery. Moreover, skin and osseous F-FDG uptake was seen. These findings suggested a diagnosis of EAS of the aorta with skin and osseous metastasis and vascular emboli.nnnDISCUSSIONnOnly 27 previous case reports of EAS based on appropriate immunohistochemical analysis have been published in the literature. These tumours typically arise in the abdominal aorta in association with metastasis in more than 80% of cases. Skin metastasis causes papular eruption, nodules and peripheral vascular disease. Embolic vascular occlusion results in ischaemia and in rare cases vasculitis. Our case report emphasizes four key points: the diagnostic value of an association of localized malignant skin tumours, extensive livedo, ipsilateral distal ischaemia, deterioration of the general condition and intense pain; the diagnostic value of endothelial markers, especially CD31, and potentially misleading co-expression of cytokeratin markers; in selected cases, additional imaging, such as PET scans, performed in our case for the first time prior to surgery of the aorta, may be helpful for the diagnosis of such neoplastic lesions of the aortic wall.

Constitutive Expression of MC1R in HaCaT Keratinocytes Inhibits Basal and UVB-induced TNF-α Production

Alpha‐melanocyte stimulating hormone (α‐MSH) binds to melanocortin‐1 receptor (MC1R) on melanocytes to stimulate pigmentation and modulate various cutaneous inflammatory responses. MC1R expression is not restricted to melanocytic cells and may be induced in keratinocytes after UVB exposure. We hypothesized that MC1R signaling in keratinocytes, wherein basal conditions are barely expressed, may modulate mediators of inflammation, such as nuclear factor‐kappa B (NF‐κB) and tumor necrosis factor‐alpha (TNF‐α). Therefore, we generated HaCaT cells that stably express human MC1R or the Arg151Cys (R151C) nonfunctional variant. We demonstrate that: (1) the constitutive activity of MC1R results in elevated intracellular cAMP level, reduced NF‐κB activity and decreased TNF‐α transcription; (2) binding of α‐MSH to MC1R and the subsequent increase in cAMP production do not inhibit TNFα‐mediated NF‐κB activation; (3) MC1R signaling is sufficient to strongly inhibit UVB‐induced TNF‐α expression and this inhibitory effect is further enhanced by α‐MSH stimulation. Our findings suggest that the constitutive activity of the G‐protein‐coupled MC1R in keratinocytes may contribute to the modulation of inflammatory events and immune response induced by UV light.

The proteasome maturation protein POMP increases proteasome assembly and activity in psoriatic lesional skin

BACKGROUNDnThe ubiquitin proteasome pathway is involved in the pathogenesis of psoriasis and proteasome subunits are increased in lesional psoriatic skin. Recent works have highlighted that proteasome levels can be regulated through modulation of proteasome assembly notably by the proteasome maturation protein POMP.nnnOBJECTIVESnTo investigate whether proteasome assembly and POMP expression are modified in psoriatic skin.nnnMETHODSnProteasome assembly as well as expression of proteasome regulators were assessed in non-lesional and lesional psoriatic skin using native gel electrophoresis and western blots respectively. The protein and mRNA expression levels of POMP were compared by western blots, immunohistochemistry and quantitative polymerase chain reaction. The role of POMP in keratinocyte proliferation and differentiation was assessed by silencing POMP gene expression by RNA interference in human immortalized keratinocyte HaCaT cells.nnnRESULTSnBoth 20S and 26S proteasomes (and their respective proteolytic activities) as well as the main proteasome regulators are increased in lesional psoriatic skin. POMP binds to 20S precursor complexes and is overexpressed in lesional epidermal psoriatic skin, supporting that POMP-mediated proteasome assembly is increased in psoriatic skin. POMP silencing inhibited HaCaT cell proliferation and induced apoptosis through the inhibition of the proteasome assembly. Moreover POMP partial depletion decreased the expression of the differentiation markers keratin 10 and involucrin during the [Ca2+]-induced HaCaT cells differentiation.nnnCONCLUSIONnAltogether these results establish a potential role for POMP and proteasome assembly in psoriasis pathogenesis.

Syndrome de Grzybowski

Introduction M.xa0Grzybowski decrit en 1950xa0une forme exceptionnelle de keratoacanthomes (KA) eruptifs multiples generalises ou GEKA (Generalized Eruptive Keratoacanthoma), dont une trentaine de cas ont ete rapportes depuis. Observations Un homme de 50 ans consultait pour une eruption papuleuse diffuse et prurigineuse. Il avait ete opere 2 ans plus tot d’un KA retro-auriculaire recidivant. L’examen physique retrouvaitxa0: (1) des micropapules de 1xa0a 3xa0mm, couleur chair, prurigineuses, photo-distribuees, parfois lineaires (Koebner) et realisant sur la face un aspect de surcharge avec infiltration finement squameuse des paupieres et du front, (2) d’innombrables papules folliculaires predominant au tronc et aux membres, (3) des nodules de 5xa0a 10xa0mm keratosiques, avec un aspect plus typique de KA, (4) des lesions nodulaires des paumes, keratosiques ou pseudo-kystiques, (5) une atteinte maculopapuleuse de la levre inferieure. L’histologie realisee sur des lesions differentes etait compatible avec un KA. Le diagnostic de GEKA etait retenu. Le bilan eliminait une immunosuppression ou une neoplasie sous-jacentexa0; la recherche d’HPV par PCR etait negative. Malgre de multiples traitements (acitretine, methotrexate, cetuximab, bexarotene, cyclophosphamide, cimetidine, cisplatine, 5-FU, alitretinoine) l’evolution etait ineluctable notamment au niveau de la face avec constitution d’un aspect sclereux avec microstomie et ectropion majeur bilateral dont le traitement chirurgical etait refute (Fig. 1). Discussion Notre revue de la litterature a collige 34xa0cas associant de facon stereotypee, debut brutal, atteinte diffuse, innombrables lesions folliculaires, lesions nodulaires, histologie de KA et absence d’antecedents familiaux. La gravite est liee a l’atteinte palpebrale qui peut justifier d’une chirurgie precoce. Les retinoides, en premiere intention et au long cours, sont probablement le traitement de choix. La presence chez notre patient d’une keratose folliculaire diffuse et d’une hyperkeratose mamelonnaire proches de celles observees au cours de traitement par inhibiteur de BRAF (iBRAF) nous a fait realiser une recherche d’activation de la voie ERK par western blot, sur extraits proteiques de peau totale obtenus a partir de biopsies cutanees du patient (1xa0: KAxa0; 2xa0: keratose pilairexa0; 3xa0: peau saine) et d’un sujet temoin (T). L’activation paradoxale sous iBRAF de la voie des MAPK, avec hyperexpression de ERK phosphorylee est responsable des tumeurs keratinocytaires. Chez notre patient, cette hyperexpression etait retrouvee en peau lesee et en peau saine sans surexpression du recepteur tyrosine-kinase, suggerant une activation constitutionnelle de la voie des MAPK (Fig. 2). Un traitement par MEK-inhibiteur (cobimetinib) a ete debute mais a du etre arrete apres 3xa0semaines en raison de la survenue d’une hemorragie meningee. Conclusion L’exploration de la voie des MAPK dans le GEKA pourrait aider a la comprehension des mecanismes en cause et ouvrir des options therapeutiques nouvelles comme les anti-MEK.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive après brentuximab : une observation

Introduction Le brentuximab vedotin (BV) est un anticorps monoclonal couple a une molecule cytotoxique dirigee contre les lymphocytes T CD30+. Il est indique dans le traitement de recours du lymphome hodgkinien CD30+ et du lymphome anaplasique a grandes cellules systemique refractaire. Nous rapportons un cas de leucoencephalopathie multifocale progressive (LEMP) chez un malade traite par BV pour un lymphome T cutane CD30+ associe a un syndrome de Sezary. Observation Un homme de 50xa0ans etait hospitalise pour un syndrome de Sezary evoluant depuis l’âge de 46xa0ans. Les traitements proposes (bexarotene, phototherapie UVB TL01, methotrexate, photopherese extracorporelle, doxorubicine, alemtuzumab, polychimiotherapie par CHOP) n’avaient pas empeche l’evolution vers une transformation en lymphome T CD30+ se traduisant par de volumineuses tumeurs ulcerees de la face. Apres une fenetre therapeutique de 2xa0mois, le BV etait institue en monotherapie a la posologie de 1,8xa0mg/kg toutes les 3xa0semaines. Une nette regression tumorale etait obtenue apres la premiere cure mais une aphasie et une cecite bilaterale apparaissaient 15xa0jours apres la seconde cure. L’IRM cerebrale montrait la presence de plages en hypersignal fluid attenuated inversion recovery (FLAIR), occipitales et parietales bilaterales. La PCR du liquide cephalorachidien etait positive pour le virus de John Cunningham (JC). Le malade decedait 2xa0mois apres le diagnostic de LEMP. Discussion La LEMP est une maladie demyelinisante du systeme nerveux central (SNC) provoquee par la reactivation du virus JC, qui est souvent present a l’etat latent dans les reins, la moelle osseuse et les organes lymphoides. Sa reactivation en cas d’immunodepression est associee a une atteinte des oligodendrocytes du SNC et a une demyelinisation rapidement progressive. L’infection cellulaire fait intervenir un recepteur a la serotonine, ce qui a ete a l’origine des tentatives de traitement par la mirtazapine. Les manifestations neurologiques inaugurales ne sont pas specifiquesxa0: troubles visuels, aphasie, troubles du comportement et deficit moteur. L’IRM cerebrale peut montrer des signes evocateurs sous forme d’hyper-signaux en T2xa0et FLAIR predominant dans la region sous corticale de la substance blanche des hemispheres cerebraux et des pedoncules cerebelleux. Le diagnostic de certitude repose sur la PCR ou la biopsie cerebrale. La LEMP a ete rapportee en association avec le SIDA et au decours de traitements par anticorps monoclonaux (efalizumab, natalizumab, rituximab). Six cas de LEMP apres brentuximab ont deja ete publies. Contrairement a ce qui a ete observe avec les autres anticorps, elles surviennent tres precocement apres la mise en route du traitement (2xa0mois en moyenne) et ont une evolution rapidement fatale malgre l’arret du BV. Conclusion Les LEMP apres BV sont rares, de survenue tres precoce et ont une evolution rapidement fatale. Ces donnees doivent inciter a limiter les indications du BV a celles officiellement retenues.

Metastatic cervical fasciitis revealing invasive lobular breast carcinoma

BACKGROUNDnWe describe the case of a 71-year-old woman presenting cervical metastatic fasciitis with invasive lobular carcinoma (ILC) of the breast.nnnPATIENTS AND METHODSnThe patient consulted for a deep and painless skin infiltration of the neck associated with dysphagia and restricted cervical mobility. Skin and muscle biopsies were normal. Muscle fascia biopsy showed a linear infiltration of metastatic cells in single file, revealing ILC of the right breast.nnnDISCUSSIONnILCs have a particular metastatic pattern. They can permeate through tissue planes, infiltrate solid organs and spread on serous membranes in an insidious fashion.nnnCONCLUSIONnOur case shows that ILC can metastasise into muscular fascia, causing fasciitis-like symptoms. Dermatologists should be aware of this particular pattern of dissemination.

Fasciite cervicale métastatique révélant un carcinome lobulaire infiltrant du sein

Introduction Les carcinomes lobulaires infiltrants (CLI) representent 10–15xa0% des cancers du sein invasifs. Leurs metastases ont parfois un aspect clinique trompeur. Nous rapportons le cas original d’un CLI revele par une fasciite cervicale metastatique isolee. Observations Une femme de 71xa0ans consultait pour une contracture cervicale non douloureuse diffuse limitant la mobilisation du cou accompagnee d’une dysphagie d’installation progressive. Les examens complementaires deja realises etaient normaux (biopsie cutanee au bistouri cylindrique, examen biologique standard, scanner cervico-thoracique, manometrie œsophagienne). Elle n’avait pas d’autre antecedent que des microcalcifications mammaires bilaterales. A l’examen clinique, la patiente etait en bon etat general. La peau du cou etait capitonnee, de couleur et de consistance normales. L’induration des tissus etait profonde (blindage cervical) particulierement marquee a droite avec impression de contracture du muscle sterno-cleido-mastoidien. L’EMG et l’IRM des masses musculaires cervicale etaient sans particularite. Une nouvelle biopsie cutanee incisionnelle et une biopsie musculaire de la region cervicale ne montraient aucune anomalie. La biopsie du fascia d’un muscle sterno-cleido-œsophagien montrait au sein d’un fascia epaissi, une infiltration lineaire, en «xa0file indiennexa0» de cellules carcinomateuses evoquant des cellules metastatiques de CLI. La biopsie du sein droit confirmait ensuite la presence d’un CLI du sein droit. La patiente etait traitee par hormonotherapie et chimiotherapie (taxanes) et decedait un an plus tard. Discussion Les carcinomes mammaires sont la premiere cause de metastases cutanees chez la femme. Les CLI metastasent avec la meme frequence que les carcinomes canalaires infiltrants (CCI) vers les poumons, le foie, les ganglions, etc. Ils ont, en plus, la particularite de disseminer vers d’autres sites tels que les sereuses, les parois d’organes solides, les tractus uro-genitaux et les leptomeninges. Leurs metastases contrairement a celles des CCI ne s’organisent pas en amas nodulaires mais en trainees de cellules tumorales peu adherentes et peu cohesives, alignees en «xa0file indiennexa0» susceptibles d’envahir et d’epaissir les organes cibles sans les detruire. Cette dissemination insidieuse est a l’origine de manifestations cliniques trompeuses, d’un retard diagnostic et du pronostic sombre des CLI. Notre cas est original. Une observation de metastase a type de fasciite de la cuisse non revelatrice de CLI a recemment ete decrite. Conclusion Notre observation montre que les metastases de CLI peuvent atteindre les fascias musculaires et avoir des manifestations dermatologiques a type de fasciite.