S. Ducheix

Effect of obesity and metabolic syndrome on plasma oxysterols and fatty acids in human.

BACKGROUND Obesity and the related entity metabolic syndrome are characterized by altered lipid metabolism and associated with increased morbidity risk for cardiovascular disease and cancer. Oxysterols belong to a large family of cholesterol-derived molecules known to play crucial role in many signaling pathways underlying several diseases. Little is known on the potential effect of obesity and metabolic syndrome on oxysterols in human. OBJECTIVES In this work, we questioned whether circulating oxysterols might be significantly altered in obese patients and in patients with metabolic syndrome. We also tested the potential correlation between circulating oxysterols and fatty acids. METHODS 60 obese patients and 75 patients with metabolic syndrome were enrolled in the study along with 210 age- and sex-matched healthy subjects, used as control group. Plasma oxysterols were analyzed by isotope dilution GC/MS, and plasma fatty acids profiling was assessed by gas chromatography coupled with flame ionization detection. RESULTS We found considerable differences in oxysterols profiling in the two disease groups that were gender-related. Compared to controls, males showed significant differences only in 4α- and 4β-hydroxycholesterol levels in obese and metabolic syndrome patients. In contrast, females showed consistent differences in 7-oxocholesterol, 4α-hydroxycholesterol, 25-hydroxycholesterol and triol. Concerning fatty acids, we found minor differences in the levels of these variables in males of the three groups. Significant changes were observed in plasma fatty acid profile of female patients with obesity or metabolic syndrome. We found significant correlations between various oxysterols and fatty acids. In particular, 4β-hydroxycholesterol, which is reduced in obesity and metabolic syndrome, correlated with a number of saturated and mono-unsaturated fatty acids that are end-products of de novo lipogenesis. CONCLUSIONS Our data provide the first evidence that obesity and metabolic syndrome are associated with major, gender-specific, changes in circulating oxysterols and fatty acids. These findings suggest a metabolic link between oxysterols and fatty acids, and that oxysterols may contribute to the epidemic diseases associated with obesity and metabolic syndrome in female.

Protective effects of n‐6 fatty acids‐enriched diet on intestinal ischaemia/reperfusion injury involve lipoxin A4 and its receptor

Long‐term intake of dietary fatty acids is known to predispose to chronic inflammation, but their effects on acute intestinal ischaemia/reperfusion (I/R) injury is unknown. The aim of this study was to determine the consequences of a diet rich in n‐3 or n‐6 polyunsaturated fatty acids (PUFA) on intestinal I/R‐induced damage.

Hepatic Fasting-Induced PPARα Activity Does Not Depend on Essential Fatty Acids

The liver plays a central role in the regulation of fatty acid metabolism, which is highly sensitive to transcriptional responses to nutrients and hormones. Transcription factors involved in this process include nuclear hormone receptors. One such receptor, PPARα, which is highly expressed in the liver and activated by a variety of fatty acids, is a critical regulator of hepatic fatty acid catabolism during fasting. The present study compared the influence of dietary fatty acids and fasting on hepatic PPARα-dependent responses. Pparα−/− male mice and their wild-type controls were fed diets containing different fatty acids for 10 weeks prior to being subjected to fasting or normal feeding. In line with the role of PPARα in sensing dietary fatty acids, changes in chronic dietary fat consumption influenced liver damage during fasting. The changes were particularly marked in mice fed diets lacking essential fatty acids. However, fasting, rather than specific dietary fatty acids, induced acute PPARα activity in the liver. Taken together, the data imply that the potent signalling involved in triggering PPARα activity during fasting does not rely on essential fatty acid-derived ligand.

O29: Régulation circadienne et nutritionnelle de FGF21 par PPARalpha

Introduction et but de l’etude Le « Fibroblast Growth Factor 21 » (FGF21) est une hepatokine qui exerce de nombreux effets endocriniens. Elle exerce des effets insulino-sensibilisateurs et des effets sur le brunissement des adipocytes qui en font une cible phar-macologique privilegiee pour le traitement des maladies metaboliques associees a l’obesite. Pendant longtemps le foie a ete considere comme la seule source de FGF21. Cependant, il est desormais clair que d’autres tissus comme le coeur, le pancreas et les tissus adipeux expriment FGF21. Dans ce projet nous avons etudie la regulation nutritionnelle de l’expression de FGF21 au niveau du foie et mesure la contribution de PPARalpha a ces regulations. Materiel et methodes Nous avons teste in vivo l’effet des acides gras polyinsatures alimentaires, de l’apport en lipides et du jeune sur l’expression de FGF21 hepatique et plasmatique. De plus, nous avons manipule la prise alimentaire pour reprogrammer l’horloge hepatique et etudier la regulation circadienne de l’expression de FGF21. Nous avons realise la deletion hepato-specifique de PPARalpha afin de mesurer son importance dans cette regulation de FGF21. Resultats et Analyse statistique Dans les conditions testees, seul le jeune exerce un effet marque sur l’expression de FGF21. Nous montrons que l’expression hepatique de PPARalpha regule l’expression de FGF21 hepatique et plasmatique en reponse au jeune. Nous montrons egalement que cette regulation est specifique de certaines periodes du cycle circadien et que le controle de cette rythmicite est central. Conclusion Ce travail valide pour la premiere fois l’hypothese que l’activite hepatique de PPARalpha exerce des effets endocriniens en controlant l’expression plasmatique de FGF21.

Tu1993 Protective Effects of N-6 Polyunsaturated Fatty Acid Diet on Intestinal Ischemia/Reperfusion Injury Are Centererd on Lipoxin A4 and Its Receptor

avoid any weight loss pills. She remained asymptomatic during the follow up period. Based on our exhaustive work-up and her ongoing misuse of this medication, we concluded that Phentermine was the cause of her illness. Our subsequent literature search has uncovered only one prior case report of ischemic colitis attributed to this medication. Phentermine has also been associated with behavioral changes, pulmonary hypertension, and valvular heart diseases. With potential increased usage of anti-obesity drugs, better awareness and surveillance is needed among clinicians to prevent such outcomes. It seems likely that the adverse event we witnessed in our patient, despite its rarity in the literature, is more common than currently realized.

P1030 PPARalpha prévient la lipotoxicité induite par une carence en acides gras essentiels

Introduction Les acides gras alimentaires regulent le metabolisme hepatique. Une partie de ces regulations sont d’ordre transcriptionnelle et impliquent des facteurs de transcription sensibles aux lipides exogenes ou endogenes. Un des principaux facteurs de transcription identifies comme sensible aux acides gras est l’isoforme alpha du recepteur active par les proliferateurs de peroxysome (PPARalpha). Certains acides gras et leurs derives sont capables de se lier au recepteur et d’influer sur son activite. PPARalpha est egalement active pendant le jeune ou il joue un role determinant pour le maintien de la glycemie. Dans ce travail nous avons voulu tester l’effet des acides gras alimentaires sur la reponse dependante de PPARalpha pendant le jeune. Materiels et methodes Nous avons utilise trois regimes experimentaux variant par la composition en acides gras de leur fraction lipidique (5 % de l’apport alimentaire). Ces trois regimes riches en acides gras satures, equilibre en acides gras ou tres riches en acides gras essentiels (n-6 et n-3) ont ete donnes a des souris mâles adultes de type sauvage ou deficientes pour PPARalpha (PPARalpha-/-). Apres 10 semaines, la reponse hepatique au jeune ou a la reprise alimentaire a ete etudiee en combinant biochimie hepatique et plasmatique, histologie et mesure de l’expression genique. Resultats Dans le cas des trois regimes, les souris PPARalpha-/- presentent une obesite marquee. De plus, la nature des acides gras alimentaires a peu d’effet sur la reponse transcriptionnelle hepatique dependante de PPARalpha pendant le jeune. Cependant, le regime riche en acides gras satures et carence en acides gras essentiels apparait toxique durant le jeune chez les souris deficientes pour PPARalpha qui presentent une remarquable augmentation des transaminases plasmatiques. Conclusion Ce travail montre pour la premiere fois un role protecteur de PPARalpha vis-a-vis d’une lipotoxicite induite par la deficience en acides gras essentiels.

PO22 Régulation du Liver X Receptor par le fructose et développement de la stéatose hépatique

Introduction La consommation excessive de fructose est mise en cause dans le developpement de l’obesite et des maladies metaboliques associees. Experimentalement, chez la souris, la consommation d’un regime riche en fructose induit rapidement une steatose consequente a une augmentation marquee de l’expression des enzymes impliquees dans la synthese des acides gras (lipogenese) au niveau hepatique. Neanmoins, les mecanismes moleculaires impliques dans cette regulation demeurent meconnus. Le Liver X Receptor (LXR) est un recepteur nucleaire active par les derives oxygenes du cholesterol (oxysterols) et est connu pour son role dans la regulation transcriptionnelle de l’expression des genes de la lipogenese hepatique. Dans cette etude, nous avons teste l’implication potentielle de LXR dans le developpement de la steatose induite par le fructose et cherche a identifier les mecanismes moleculaires engages. Materiels et methodes Nous avons utilise des regimes variant par leur richesse en fructose donnes pendant 4 semaines a des souris de type sauvage (WT) et de type transgeniques (LXR-/-). Apres sacrifice des animaux, les echantillons hepatiques ont ete analyses par des approches moleculaires (transcriptomique), biochimique (lipidomique, proteomique) et histologique. Resultats Nos resultats montrent qu’en l’absence de LXR, les souris sont protegees de l’elevation de l’expression des genes critiques de la lipogenese induite par le fructose. Ainsi, les donnees histologiques montrent que chez les souris LXR-/- la consommation de fructose ne se traduit pas par l’augmentation des gouttelettes lipidiques hepatiques riches en triglycerides visibles chez les souris de type sauvage. Conclusion Ces travaux identifient pour la premiere fois le facteur de transcription LXR comme mediateur de l’effet deletere du fructose sur la bio-synthese des acides gras. Cette decouverte ouvre de nouveaux champs d’investigation dans le domaine de la signalisation par ce recepteur nucleaire et dans la prevention nutritionnelle de la steatose hepatique.