Simone Schmitz-Spanke

Potential role of endothelin-1 and endothelin antagonists in cardiovascular diseases

Abstract The endothelins comprise a family of three isopeptides ET-1, ET-2 and ET-3, whereby ET-1 appears to be the most relevant in humans. They act in a paracrine manner on ETA and ETB receptors. ET-1 plays an important role in the cardiovascular system. In addition, it modulates vasomotion and growth processes, and it participates in thrombogenesis and neutrophil adhesion. This review summarizes some of the current literature pertaining to the physiological and pathophysiological significance of ET-1, focusing the assets and drawbacks of elevated ET-1 levels. In this regard, modulation of the endothelin system by either receptor blockade or by inhibition of endothelin converting enzyme is expected to provide novel therapeutic drug strategies.

Left ventricular dysfunction and disturbed O2-utilization in stunned myocardium: influence of ischemic preconditioning

OBJECTIVE Myocardial dysfunction during postischemic reperfusion is frequently reported only in terms of left ventricular (LV) systolic properties. We additionally assessed diastolic properties, the cardiovascular tone and in particular, the relation between ventricular function and myocardial oxygen consumption. Moreover, these measures are investigated after cardioprotection via ischemic preconditioning (IP). However, this phenomenon is not fully understood, and therefore cardioprotective methods like ischemic preconditioning might provide only insufficient protection. METHODS In a total of 17 isolated rabbit hearts, perfused with an erythrocyte suspension (Hct 30%), we investigated the effect of 20 min low-flow ischemia also on diastolic properties, coronary resistance and cardiac energetics (n=9). During control and 30 min after the onset of reperfusion, LV systolic function was assessed in terms of aortic flow, dP/dt(max) and the end-systolic pressure-volume relation (ESPVR). Early relaxation was evaluated via dP/dt(min) and diastolic properties were assessed via the end-diastolic pressure-volume relation (EDPVR), i.e. using the equation LVP(ed)=c.exp(m.LVV(ed)), where c equals the LVP(ed)-axis intercept and m equals LV stiffness. In addition, coronary resistance (R(cor)) and the pressure-volume area (PVA) were calculated. Total oxygen consumption (MVO(2)) was calculated as well as the contractile efficiency (E = inverse slope of the MVO(2)-PVA relation). In a second series (n=8) the effect of ischemic preconditioning (3 min no-flow and 8 min reperfusion before the 20 min low-flow ischemia) was tested. RESULTS In the first series, systolic function was impaired during reperfusion: aortic flow to 32% of control, dP/dt(max) to 74% and the slope of ESPVR to 73%. Early relaxation in terms of dP/dt(min) decreased to 76%. The slope of the EDPVR was steeper in stunned myocardium with an increase of the ventricular stiffness (m increased from 3.2 to 4.1) and with an upward shift of the EDPVR (c from 0.6 to 2.4 mmHg). Coronary resistance was increased (from 0.9 to 1.4 mmHg/ml per min) and PVA was significantly decreased to 68%, whereas MVO(2) was not, indicating also a decrease in contractile efficiency E from 28 to 14%. In the second series, recovery of systolic function was significantly improved by IP compared with the first series (aortic flow 56% of preischemic control, dP/dt(max) to 91% and ESPVR to 78%). LV stiffness m was also slightly increased from 3.1 to 3.9 and again, c was elevated, indicating no beneficial effect for diastolic properties including dP/dt(min) (77%). But IP improved R(cor) significantly (from 0.9 to only 1.0 mmHg/ml per min) and efficiency E to 21% (from 27% during control). CONCLUSION Brief episodes of ischemia not only induce systolic but also diastolic and vascular stunning at almost maintained MVO(2). The decreased contractile efficiency clearly indicates an impaired O(2)-utilization of the contractile apparatus. Ischemic preconditioning did not improve diastolic function during reperfusion, but it provided protection with respect to vascular stunning and myocardial energetics.

[Selective I(f) channel inhibition: an alternative for treating coronary artery disease?].

ZusammenfassungKlinische Studien belegen die Bedeutung der Herzfrequenz für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Seit mehr als 50 Jahren wird über selektiv herzfrequenzreduzierende Substanzen nachgedacht. Seit den 80er Jahren ist bekannt, dass If-Ionenkanäle am Sinusknoten für den Automatismus und die Modulation der Herzfrequenz eine entscheidende Rolle spielen. Theoretisch lassen sich mit selektiv herzfrequenzreduzierenden Substanzen der myokardiale O2-Verbrauch vermindern und das O2-Angebot über eine verlängerte diastolische Koronardurchblutung erhöhen. Direkte negativ inotrope Effekte sind nicht zu erwarten. Im Prinzip sind daher antianginöse und antiischämische Wirkungen von herzfrequenzreduzierenden selektiven If-Kanal-Hemmern zu erwarten. Die klinischen Erfahrungen mit einigen früheren Substanzen waren jedoch enttäuschend. Durch den erfolgreichen Abschluss eines großen klinischen Entwicklungsprogramms für die Indikation chronisch stabile Angina pectoris stellt Ivabradin (Procoralan®) eine Ausnahme dar.In der vorliegenden Übersichtsarbeit werden speziell If-Kanal-Hemmer und bisher durchgeführte experimentelle und klinische Studien vorgestellt. Die Auswertung der Studien erfolgte mit der Fragestellung, ob die selektive Herzfrequenzreduktion durch spezifische If-Kanal-Hemmer eine neue Therapieoption für die Behandlung kardio vaskulärer Erkrankungen sein könnte. Da Iva bradin gegenwärtig als einzige Substanz ein klinisches Entwicklungsprogramm mit mehr als 5 000 Patienten erfolgreich durchlaufen hat, wird dieser Substanz in der Diskussion etwas mehr Raum gewidmet. Zusätzlich wird ein Ausblick auf Möglichkeiten und Grenzen des Einsatzes dieser interessanten Substanzgruppe gegeben.AbstractSeveral clinical studies demonstrate the importance of the heart rate for the cardiovascular morbidity and mortality. Over the last 50 years, some thought has been given to those substances that selectively reduce the heart rate. It is now recognized that If ion channels of the sinus node play a major role in the automatism and modulation of the heart rate. Substances that selectively reduce the heart rate should decrease myocardial oxygen consumption and increase oxygen delivery via the prolonged diastolic coronary perfusion. Direct inotropic effects, however, are unlikely. In principle, anti-anginal and anti-ischemic effects of specific bradycardic substances can be expected. The clinical experience with some of the former bradycardic substances has not been sufficiently convincing. The more recent ivabradine (Procoralan®) presents an exception to this, as it successfully completed a clinical program for the treatment of chronically stable angina pectoris.In this review article, specific bradycardic substances (= If channel inhibitors) are presented together with the corresponding experimental and clinical studies. The studies were selected against the background of the efficacy of If channel inhibitors in the therapy of cardiovascular disease. As only ivabradine has completed a study on 5,000 patients, the discussion on that particular If channel inhibitor is somewhat extensive. In addition, prospective possibilities and limitations of bradycardic substances are presented.

Selektive If-Kanal-Hemmung: eine Alternative in der Behandlung der koronaren Herzkrankheit?

ZusammenfassungKlinische Studien belegen die Bedeutung der Herzfrequenz für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Seit mehr als 50 Jahren wird über selektiv herzfrequenzreduzierende Substanzen nachgedacht. Seit den 80er Jahren ist bekannt, dass If-Ionenkanäle am Sinusknoten für den Automatismus und die Modulation der Herzfrequenz eine entscheidende Rolle spielen. Theoretisch lassen sich mit selektiv herzfrequenzreduzierenden Substanzen der myokardiale O2-Verbrauch vermindern und das O2-Angebot über eine verlängerte diastolische Koronardurchblutung erhöhen. Direkte negativ inotrope Effekte sind nicht zu erwarten. Im Prinzip sind daher antianginöse und antiischämische Wirkungen von herzfrequenzreduzierenden selektiven If-Kanal-Hemmern zu erwarten. Die klinischen Erfahrungen mit einigen früheren Substanzen waren jedoch enttäuschend. Durch den erfolgreichen Abschluss eines großen klinischen Entwicklungsprogramms für die Indikation chronisch stabile Angina pectoris stellt Ivabradin (Procoralan®) eine Ausnahme dar.In der vorliegenden Übersichtsarbeit werden speziell If-Kanal-Hemmer und bisher durchgeführte experimentelle und klinische Studien vorgestellt. Die Auswertung der Studien erfolgte mit der Fragestellung, ob die selektive Herzfrequenzreduktion durch spezifische If-Kanal-Hemmer eine neue Therapieoption für die Behandlung kardio vaskulärer Erkrankungen sein könnte. Da Iva bradin gegenwärtig als einzige Substanz ein klinisches Entwicklungsprogramm mit mehr als 5 000 Patienten erfolgreich durchlaufen hat, wird dieser Substanz in der Diskussion etwas mehr Raum gewidmet. Zusätzlich wird ein Ausblick auf Möglichkeiten und Grenzen des Einsatzes dieser interessanten Substanzgruppe gegeben.AbstractSeveral clinical studies demonstrate the importance of the heart rate for the cardiovascular morbidity and mortality. Over the last 50 years, some thought has been given to those substances that selectively reduce the heart rate. It is now recognized that If ion channels of the sinus node play a major role in the automatism and modulation of the heart rate. Substances that selectively reduce the heart rate should decrease myocardial oxygen consumption and increase oxygen delivery via the prolonged diastolic coronary perfusion. Direct inotropic effects, however, are unlikely. In principle, anti-anginal and anti-ischemic effects of specific bradycardic substances can be expected. The clinical experience with some of the former bradycardic substances has not been sufficiently convincing. The more recent ivabradine (Procoralan®) presents an exception to this, as it successfully completed a clinical program for the treatment of chronically stable angina pectoris.In this review article, specific bradycardic substances (= If channel inhibitors) are presented together with the corresponding experimental and clinical studies. The studies were selected against the background of the efficacy of If channel inhibitors in the therapy of cardiovascular disease. As only ivabradine has completed a study on 5,000 patients, the discussion on that particular If channel inhibitor is somewhat extensive. In addition, prospective possibilities and limitations of bradycardic substances are presented.

Das isolierte Kaninchenherz: ein Vergleich zwischen fünf Varianten

Hintergrund: Das isolierte Herz ist seit mehr als 100 Jahren als experimentelles Modell fest etabliert. Material und Methodik: In der vorliegenden Studie werden fünf verschiedene Varianten dises Modells miteinander verglichen: 1. modifizierte Langendorff-Anlage (LA) mit modifizierter Krebs-Henseleit-(KH-)Lösung a) ohne (n = 13) und b) mit (n = 16) Rinderalbumin, 2. LA mit KH-Lösung mit Albumin und Rindererythrozyten (n = 14), 3. LA mit Supportkaninchen (n = 6) und 4. “Working-Heart”-Präparation mit KH-Lösung. Albumin und Rindererythrozyten (n = 16). Im Gegensatz zu den ersten vier Varianten befand sich bei der letzten kein Latexballon im linken Ventrikel, d. h., systemischer und koronarer Kreislauf waren nicht voneinander getrennt.Nach dem Ende der Präparation und einer 20-minütigen Stabilisierungszeit wurden hämodynamische und metabolische Größen für auswerfende Bedingungen erhoben. Anschließend wurden Untersuchungen mit verschiedenen Fragestellungen durchgeführt, sodass anhand der gesamten Versuchsprotokolle auch Angaben über die Stabilität der Herzen vorliegen. Ergebnisse: Die Resultate legen nahe, dass mit KH-Lösung perfundierte Herzen für kürzere Versuche gut geeignet sind. Für länger dauernde Versuche und für Untersuchungen der Koronardurchblutung werden die mit höherem Zeit- und Materialaufwand verbundenen erythrozytenhaltigen Perfusate empfohlen. Schlussfolgerungen: Die Working-Heart-Variante hat bei relativ geringem experimentellem Aufwand die beste Funktion und Stabilität, eignet sich aber nicht für Untersuchungen, bei denen der Perfusionsdruck unabhängig vom arteriellen Druck verändert werden soll. Alle untersuchten Varianten hatten eine Ventrikelfunktion, die deutlich unter In-vivo-Werten lag.Background: The isolated heart as an experimental model has been firmly established for more than 100 years. Material and Methods: In this study, five modifications are compared: 1. modified Langendorff apparatus (LA) with modified Krebs-Henseleit (KH) solution a) not containing bovine serum albumin (BSA; n = 13) and b) containing BSA (n = 16), 2. LA with KH solution containing BSH and bovine erythrocytes (n = 14), 3. LA with support rabbit (n = 6), and 4. “working heart” preparation with KH solution, BSA and bovine erythrocytes (n = 16). In the latter modification, no balloon was inserted into the left ventricular cavity, i. e., systemic and coronary circuits were not separated from each other.After completion of the preparation and 20-min stabilization, hemodynamic and metabolic data were assessed while the hearts were contracting in the ejecting mode. Thereafter, protocols for different studies were performed that are not presented here. However, the stability of the modifications within their individual protocols is reported. Results: The results suggest that hearts perfused with KH solution are well suited for short protocols. In spite of the additonal costs and time, blood perfusion is required for long-lasting protocols or if changes in coronary flow are to be investigated. Conclusions: The working heart exhibits both the best function and stability at a relatively low experimental expenditure. Yet, it is not suited for studies where perfusion pressure needs to be changed independent of arterial pressure.

Preconditioning: myocardial function and energetics during coronary hypoperfusion and reperfusion

BACKGROUND Ischemic preconditioning (IP) is gaining more acceptance as a protective method in beating heart surgery. Yet it remains controversial whether preconditioning can attenuate myocardial dysfunction during reperfusion after severe coronary hypoperfusion. We examined this issue and also the issue of whether this protection is mediated by adenosine A1 receptors. METHODS In isolated, blood-perfused rabbit hearts, the effects of IP (3 minutes of no flow ischemia and 8 minutes of reperfusion) during 30 minutes of coronary hypoperfusion and 60 minutes of reperfusion were investigated. In two groups (n = 8 each) with and without (control group) preconditioning, ventricular function was assessed by load-insensitive measures: slope of the end-systolic pressure-volume relation (Emax), slope of the stroke work/end-diastolic volume relation (Mw), and end-diastolic pressure-volume relation. External efficiency was calculated, and contractile efficiency was assessed using the reciprocal of the myocardial oxygen consumption-pressure-volume area relationship. To investigate the possible role of adenosine, the adenosine A1 receptor antagonist DPCPX (2.5 micromol/L) was administered before preconditioning in a third group (n = 7). RESULTS The effects of hypoperfusion on systolic function, diastolic function (dP/dtmin, end-diastolic pressure-volume relation), external efficiency, and contractile efficiency were similar in both the IP and control groups. Lactate efflux was significantly reduced after preconditioning (p = 0.02). During reperfusion, recovery of systolic function and coronary flow were significantly improved in the IP group compared with controls: aortic flow, 85% versus 63% (p = 0.01); dP/dtmax, 91% versus 67% (p = 0.001); pressure-volume area, 97% versus 68% (p = 0.01); Emax, 74% versus 62% (p = 0.03); and Mw, 94% versus 84% (p = 0.04). Release of creatine kinase was reduced in the IP group, 9.6 +/- 1.3 U x 5 min(-1) x 100 g(-1) wet weight, versus controls, 12.7 +/- 2.7 U x 5 min(-1) x 100 g(-1) wet weight (p = 0.04). During reperfusion, contractile efficiency (p = 0.03) and external efficiency (p = 0.02) recovered better in preconditioned than in untreated hearts. Recovery was less pronounced in the DPCPX group compared with the IP group (p, not significant). CONCLUSIONS The results, derived from load-insensitive measures, confirm that IP provides protection after episodes of severe hypoperfusion by attenuating systolic dysfunction without improving diastolic dysfunction and reduces the severity of anaerobic metabolism as well as ischemic injury. Contractile efficiency and external efficiency both indicate improved energetics after IP (oxygen utilization by the contractile apparatus). The protective effect, at least in part, is mediated by adenosine A1 receptors.

Selektive If-Kanal-Hemmung: eine Alternative in der Behandlung der koronaren Herzkrankheit?@@@Selective If Channel Inhibition: an Alternative for Treating Coronary Artery Disease?

ZusammenfassungKlinische Studien belegen die Bedeutung der Herzfrequenz für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Seit mehr als 50 Jahren wird über selektiv herzfrequenzreduzierende Substanzen nachgedacht. Seit den 80er Jahren ist bekannt, dass If-Ionenkanäle am Sinusknoten für den Automatismus und die Modulation der Herzfrequenz eine entscheidende Rolle spielen. Theoretisch lassen sich mit selektiv herzfrequenzreduzierenden Substanzen der myokardiale O2-Verbrauch vermindern und das O2-Angebot über eine verlängerte diastolische Koronardurchblutung erhöhen. Direkte negativ inotrope Effekte sind nicht zu erwarten. Im Prinzip sind daher antianginöse und antiischämische Wirkungen von herzfrequenzreduzierenden selektiven If-Kanal-Hemmern zu erwarten. Die klinischen Erfahrungen mit einigen früheren Substanzen waren jedoch enttäuschend. Durch den erfolgreichen Abschluss eines großen klinischen Entwicklungsprogramms für die Indikation chronisch stabile Angina pectoris stellt Ivabradin (Procoralan®) eine Ausnahme dar.In der vorliegenden Übersichtsarbeit werden speziell If-Kanal-Hemmer und bisher durchgeführte experimentelle und klinische Studien vorgestellt. Die Auswertung der Studien erfolgte mit der Fragestellung, ob die selektive Herzfrequenzreduktion durch spezifische If-Kanal-Hemmer eine neue Therapieoption für die Behandlung kardio vaskulärer Erkrankungen sein könnte. Da Iva bradin gegenwärtig als einzige Substanz ein klinisches Entwicklungsprogramm mit mehr als 5 000 Patienten erfolgreich durchlaufen hat, wird dieser Substanz in der Diskussion etwas mehr Raum gewidmet. Zusätzlich wird ein Ausblick auf Möglichkeiten und Grenzen des Einsatzes dieser interessanten Substanzgruppe gegeben.AbstractSeveral clinical studies demonstrate the importance of the heart rate for the cardiovascular morbidity and mortality. Over the last 50 years, some thought has been given to those substances that selectively reduce the heart rate. It is now recognized that If ion channels of the sinus node play a major role in the automatism and modulation of the heart rate. Substances that selectively reduce the heart rate should decrease myocardial oxygen consumption and increase oxygen delivery via the prolonged diastolic coronary perfusion. Direct inotropic effects, however, are unlikely. In principle, anti-anginal and anti-ischemic effects of specific bradycardic substances can be expected. The clinical experience with some of the former bradycardic substances has not been sufficiently convincing. The more recent ivabradine (Procoralan®) presents an exception to this, as it successfully completed a clinical program for the treatment of chronically stable angina pectoris.In this review article, specific bradycardic substances (= If channel inhibitors) are presented together with the corresponding experimental and clinical studies. The studies were selected against the background of the efficacy of If channel inhibitors in the therapy of cardiovascular disease. As only ivabradine has completed a study on 5,000 patients, the discussion on that particular If channel inhibitor is somewhat extensive. In addition, prospective possibilities and limitations of bradycardic substances are presented.