Stefano Allasia

Steroid myopathy: some unresolved issues.

Steroid myopathy is a non-inflammatory toxic myopathy that occurs as side effect of exogenous and endogenous glucocorticoid excess. The purpose of this review is to examine issues that limit our understanding of this myopathy with respect to nosology, etiopathogenesis, conditioning factors, and muscle fiber selectivity. We suggest that if more data were available on these issues, the understanding of steroid myopathy would be enhanced substantially, thus allowing an early detection of its occurrence (before the appearance of clinical or laboratory signs) and a proper treatment of the patients.

Ghrelin Actions on Somatotropic and Gonadotropic Function in Humans.

Ghrelin, a 28 amino-acid octanoylated peptide predominantly produced by the stomach, was discovered to be the natural ligand of the type 1a GH secretagogue receptor (GHS-R1a). It was thus considered as a natural GHS additional to GHRH, although later on ghrelin has mostly been considered a major orexigenic factor. The GH-releasing action of ghrelin takes place both directly on pituitary cells and through modulation of GHRH from the hypothalamus; some functional antisomatostatin action has also been shown. However, ghrelin is much more than a natural GH secretagogue. In fact, it also modulates lactotroph and corticotroph secretion in humans as well as in animals and plays a relevant role in the modulation of the hypothalamic-pituitary-gonadal function. Several studies have indicated that ghrelin plays an inhibitory effect on gonadotropin pulsatility, is involved in the regulation of puberty onset in animals, and may regulate spermatogenesis, follicular development and ovarian cell functions in humans. In this chapter ghrelin actions on the GH/IGF-I and the gonadal axes will be revised. The potential therapeutic role of ghrelin as a treatment of catabolic conditions will also be discussed.

A case of deep vein thrombosis in a young male treated with tamoxifen for idiopathic infertility.

blood cells 4 800 000 mm−3 (n.v. 4 500 000–6 000 000), hemoglobin 14.4 g dl−1 (n.v. 13.5–17.5), hematocrit 42.5% (n.v. 41–50), fibrinogen 362 mg dl−1 (n.v. 200–400), prothrombin time 15 s (n.v. 16–20), international normalized ratio 1.07 (n.v. 0.85–1.25), and activated partial thromboplastin time 1.13 s (n.v. 0.82–1.24). Suspecting DVT, a lower limbs Doppler ultrasonography of the deep venous system was performed, showing a partial obstruction with internal thrombus from the left popliteal vein to the left external iliac vein. After diagnosis of DVT, a thrombophilia screening was performed, revealing an increased activity of clotting factor VIII (Table 1). Testosterone levels were not measured in the absence of signs and symptoms suggestive of testosterone deficiency.5 Anticoagulant treatment with low-molecular-weight heparin (enoxaparin) was initiated along with warfarin for 5 days. After the therapeutic range was reached (i.e. prothrombin time 2–3 by international normalized ratio), treatment was continued with warfarin alone. On discharge, D-dimer levels were reduced (6.96 μg ml−1) and Doppler ultrasonography of the deep venous iliac – femoral – popliteal system showed signs of initial revascularization and thrombus dissolution. Among different treatments proposed for idiopathic male infertility, anti-estrogens, like tamoxifen, may be taken into account. Tamoxifen seems to have a positive effect on sperm count and concentration in eugonadal patients, but it does not improve other semen parameters such as motility, morphology, and viability probably due to its effects on the first steps of spermatogenesis.6 Literature data suggest a better effect of tamoxifen in patients with low FSH levels, suggesting the need for a well-functioning hypothalamic-pituitary-gonadal axis. On the other hand, oxidative stress has well-recognized deleterious effects on sperm function. Estrogens have been shown to modulate the antioxidant system in human semen, and this provides a further rationale for antiestrogen administration in male infertility.7 Noteworthy, tamoxifen, which is widely used as adjuvant therapy for breast cancer in women, increases the risk of thromboembolic events.8 To the best of our knowledge, no known clotting abnormalities in males treated with tamoxifen for idiopathic infertility have been reported, also because it is used as an off-label treatment and rigorous safety analyses are lacking. The potential mechanism for the procoagulant effect of tamoxifen has not been fully elucidated, although a reduction in antithrombin III and protein C levels or an APC resistance phenotype have been reported.9 We conclude that immobilization due to the recent long haul trips along with the use of tamoxifen-induced a hypercoagulable state, thus increasing the risk of thrombosis in this patient. We observed Dear Editor, We present here a case of idiopathic male infertility who developed deep vein thrombosis (DVT) with the use of tamoxifen, a selective estrogen receptor modulator, probably through a hypercoagulable state. A selective estrogen receptor modulator (SERM) is a compound that can act as an estrogen agonist or antagonist, depending on the specific target tissue. At present, four SERMs are approved for clinical use: clomiphene, raloxifene, tamoxifen, and toremifene. In women, SERMs are widely used as adjuvant therapy for breast cancer. SERMs in males have been suggested as an empiric treatment for idiopathic infertility, but relatively few studies are currently available.1 Tamoxifen administration in males indirectly stimulates follicle stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone (LH) secretion by blocking estrogen receptors in the hypothalamus and pituitary gland, thus increasing the hypothalamic release of gonadotrophic releasing hormone (GnRH). The major effect of tamoxifen administration is the stimulation of Leydig cells to produce testosterone and of Sertoli cells to improve the testicular environment for spermatogenesis.2 Noteworthy, tamoxifen has also been reported to directly stimulate Leydig cells and 5α-dihydrotestosterone production in seminiferous tubules and epididymis.3 Tamoxifen increases the risk of venous thrombosis by 2to 3-fold.4 The underlying mechanisms in patients receiving tamoxifen have not been completely elucidated yet, although a decrease of several coagulation inhibitors has been reported. Tamoxifen-associated changes of the coagulation system differ substantially from estrogen-induced alterations, still it has been hypothesized that tamoxifen also induces an activated protein C (APC) resistance phenotype.4 A 36-year-old Caucasian male was admitted for severe pain at his left lower limb. The patient was alert, fully oriented, and did not have fever. His left leg was disproportionately large by inspection, with warm, reddened, and edematous skin. The patient had taken tamoxifen 20 mg daily for 3 months for idiopathic male infertility in a program of assisted reproduction. Moreover, he had a recent history of long haul car and train trips. He was normal weight (body mass index, BMI 23.5 kg m−2), eugonadal at the beginning of tamoxifen treatment (total testosterone 4.3 ng ml−1), and a nonsmoker. Blood tests performed on admission showed coagulation abnormalities, but no erythrocytosis nor thrombocytosis: D-dimer 11.12 μg ml−1 (normal values, n.v., <0.8), platelet count 177 000 μl−1 (n.v. 150 000–450 000), red A case of deep vein thrombosis in a young male treated with tamoxifen for idiopathic infertility

Sindrome delle apnee notturne e PCOS: fisiopatologia e implicazioni cliniche

SommarioL’OSAS è una condizione patologica cronica caratterizzata da ipossiemia intermittente, microrisvegli, frammentazione e deprivazione cronica di sonno. L’OSAS è associata all’obesità e ad alterazioni endocrinologiche tra cui la PCOS. L’elevata prevalenza di OSAS nella PCOS è stata considerata una funzione degli elevati livelli di testosterone, dell’obesità e, soprattutto, dell’insulino-resistenza. Le donne affette da PCOS hanno multipli fattori di rischio per patologie cardiovascolari e la compresenza di OSAS comporta un netto incremento di tale rischio.

Come predire le fratture da fragilità oltre i dieci anni? Lo studio OFELY

L’osteoporosi e il conseguente aumento del rischio di frattura rappresenta uno dei principali problemi di salute per le donne in post-menopausa. La maggior parte degli studi presenti in letteratura ha avuto una durata inferiore ai dieci anni, pertanto il dato della densità minerale ossea (Bone Mineral Density, BMD) come unico elemento nel predire a lungo termine il rischio di fratture è scarsamente suffragato da dati scientifici. Lo studio OFELY ha coinvolto, tra il 1992 e il 1993, 867 donne francesi di età ≥40 anni (media 59 ± 10 anni), di cui 680 in post-menopausa e 187 in pre-menopausa, seguite per un tempo medio di 20 anni. Gli autori hanno valutato il rischio della prima frattura da fragilità considerando i valori basali di BMD ottenuti mediante dual-energy X-ray absorptiometry (DXA), l’indice FRAX (rischio fratturativo entro dieci anni) e le condizioni cliniche evidenziate durante la prima visita, in grado di alterare la normale omeostasi scheletrica. In 20 anni di follow-up 245 donne hanno manifestato una o più fratture da fragilità, tutte documentate all’RX, 64 a livello vertebrale e 181 in sede non vertebrale. Le donne che sono andate incontro a prima frattura dopo 10 anni dall’inizio dello studio (Fx 10–20, N = 109) erano più

Somministrazione esogena di kisspeptina per sondare la funzione dei neuroni GnRH-secernenti in pazienti con ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico

L’ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico (IHH) è una condizione clinica caratterizzata da bassi livelli di steroidi sessuali con gonadotropine plasmatiche ridotte o inappropriatamente normali e alterazioni dello sviluppo puberale. Negli ultimi 20 anni, studi genetici effettuati in pazienti con IHH hanno consentito di identificare diverse mutazioni a carico di geni coinvolti nella migrazione, differenziazione e funzione dei neuroni GnRH-secernenti. Nella pratica clinica, la somministrazione sottocutanea pulsatile di GnRH consente di valutare la funzionalità delle cellule gonadotrope e, quindi, di diagnosticare le forme di IHH con ipofisi integra (es. Sindrome di Kallmann). In maniera analoga, la funzionalità dei neuroni GnRH-secernenti potrebbe essere esplorata tramite somministrazione di kisspeptina, un neuropeptide ipotalamico che sembra avere un ruolo centrale nel regolare l’attività secretoria dei neuroni GnRH-secernenti. Gli autori di questo studio hanno valutato la funzionalità della rete neuronale GnRH mediante la somministrazione

L’iperparatiroidismo primario normocalcemico è dannoso o innocuo?

L’iperparatiroidismo primario normocalcemico (NPHPT) e una condizione patologica riconosciuta di recente, contraddistinta da un’abnorme secrezione autonoma di PTH a fronte di valori di calcemia totale nella norma. La diagnosi e biochimica e impone l’esclusione delle forme secondarie a insufficienza renale cronica o a deficit di vitamina D. Mentre e ben noto che l’iperparatiroidismo primario ipercalcemico comporta un incremento del rischio cardiovascolare, le informazioni riguardanti la relazione tra NPHPT e rischio cardiovascolare sono piuttosto scarse. Questo studio retrospettivo ha voluto valutare l’associazione tra NPHPT e ipertensione arteriosa. A tale scopo, gli autori del lavoro hanno analizzato i livelli sierici di PTH e calcio di 940 soggetti ricoverati presso l’Ospedale Universitario di Fujian (Cina) tra il settembre 2010 e il dicembre 2013. I valori di PTH e calcio sono stati correlati con la pressione arteriosa registrata durante le prime 72 ore di ospedalizzazione e con parametri metabolici e antropometrici. Tra i 940 campioni ematici analizzati, 296 mostravano valori di PTH e calcemia—corretta per i livelli di albumina—nella norma (gruppo di controllo). In 69 pazienti venivano riscontrati livelli elevati di PTH con calcemia nella norma, ma soltanto in 11 venivano rispettati i criteri diagno-

Il testosterone intratesticolare è aumentato negli uomini con sindrome di Klinefelter e potrebbe non essere rilasciato nel circolo ematico a causa di un’alterazione della vascolarizzazione testicolare—uno studio preliminare

La sindrome di Klinefelter (SK) è la più comune causa di infertilità maschile e insufficienza testicolare su base genetica. Si ritiene che la progressiva riduzione dei livelli ematici di testosterone in questi pazienti sia attribuibile a un deficit funzionale delle cellule di Leydig. Esperimenti condotti su modelli murini, tuttavia, hanno rilevato concentrazioni intratesticolari di testosterone paragonabili ai controlli wild-type. Lo scopo principale di questo studio è stato quello di valutare l’assetto ormonale sierico, intra-testicolare e le caratteristiche istologiche dei testicoli in 50 soggetti azoospermici, di cui 11 con SK, 30 con sindrome a sole cellule di Sertoli (SCOS) e 9 con azoospermia ostruttiva (controlli). I pazienti con SK hanno mostrato un volume testicolare significativamente minore (8,4 ± 4,5 ml; p < 0,01) rispetto agli altri pazienti. Nei soggetti con SK le concentrazioni di FSH e LH sono risultate più elevate e quelle di testosterone totale più basse rispetto ai controlli; i livelli di SHBG erano simili nei tre gruppi. Il testosterone intra-testicolare (ITT) è risultato significativamente maggiore nei soggetti

La risposta terapeutica al testosterone undecanoato in uomini con diabete di tipo 2 dipende dal raggiungimento di adeguati livelli sierici di testosteronemia (studio BLAST)

È noto come gli uomini affetti da diabete mellito di tipo 2 (DT2) abbiano livelli sierici di testosterone inferiori rispetto ai non diabetici e come la prevalenza dell’ipogonadismo sia elevata e aumenti con l’età. Le principali società scientifiche internazionali di Endocrinologia, Andrologia e Urologia raccomandano la misurazione dei livelli di testosterone totale in tutti gli uomini con DT2 e in presenza di disfunzione erettile e forniscono indicazioni circa l’impostazione della terapia sostitutiva con testosterone. Lo studio BLAST ha per la prima volta focalizzato l’attenzione sui livelli di testosteronemia da raggiungere durante il trattamento con testosterone undecanoato per poter apprezzare cambiamenti metabolici significativi nella popolazione diabetica ipogonadica. Questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, della durata di 30 settimane, ha coinvolto 211 pazienti (età media 62,6 anni) del Regno Unito con DT2 e concomitante presenza di sintomi di ipogonadismo definiti dallo score Ageing Male Symptom (AMS). I partecipanti allo studio sono stati suddivisi in due gruppi in relazione ai livelli di testosterone totale (TT) o libero

Ridotti livelli plasmatici di testosterone o diidrotestosterone, ma non di estradiolo, sono associati a sintomi di claudicatio intermittens in uomini anziani

Le malattie cardiovascolari e, in particolare, la malattia coronarica, sono tuttora al primo posto fra le cause di decesso tra i maschi. L’invecchiamento determina una progressiva riduzione della secrezione di testosterone nei maschi. L’effetto negativo della carenza di testosterone è stato dimostrato da alcuni recenti studi epidemiologici, che hanno evidenziato un’associazione tra bassi livelli di testosterone e aumento della mortalità totale e cardiovascolare. L’associazione tra livelli plasmatici di testosterone (T) e dei suoi metaboliti diidrotestosterone (DHT) ed estradiolo (E2) e la presenza di arteriopatia periferica sintomatica rimane, tuttavia, ancora poco chiara. In questo studio retrospettivo sono stati coinvolti 3689 maschi di età compresa tra 70 e 89 anni, residenti a Perth (Australia); l’obiettivo dello studio è stato quello di valutare l’associazione tra T, DHT, E2 e insorgenza di arteriopatia obliterante periferica sintomatica. I soggetti esaminati venivano considerati positivi per claudicatio intermittens solamente se il dolore alle gambe compariva durante il cammino, regrediva entro 10 minuti con il riposo e non interessava le articolazioni (Edinburgh Claudication Questionnaire).