Thomas Philipp Rupp

Risk Stratification by the "EPA+DHA Level" and the "EPA/AA Ratio" Focus on Anti-Inflammatory and Antiarrhythmogenic Effects of Long-Chain Omega-3 Fatty Acids

Abstract.The identification of risks associated with sudden cardiac death requires further investigations. The question was addressed whether parameters can be established which not only describe an increased risk for an enhanced electrical instability of the heart but also of inflammatory events underlying plaque rupture. Emphasis is placed on dose-dependent effects of the long-chain omega-(ω-)3 fatty acids eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA). Since free acids of EPA and DHA are required for most of their biological effects, it appears essential not only to build up stores in the body for release of these fatty acids, but also to provide a sustained uptake of EPA and DHA in the form of ethyl esters. In contrast to rapidly absorbed triacylglycerols from fish, ethyl esters are taken up more slowly within 24 h. For the administration of 1 g/day highly purified EPA+DHA ethyl esters (Omacor®) to healthy volunteers, it is shown that EPA is increased from 0.6% to 1.4% within 10 days, while DHA is increased from 2.9% to 4.3%. After withdrawal, EPA and DHA approach baseline values within 10 days. A gas chromatographic procedure was established which requires only 10 µl of whole blood for the identification of more than 35 fatty acids. Evidence is summarized strengthening the concept that a low “EPA+DHA level” presents a risk for sudden cardiac death and that the administration of 840 mg/day of EPA+DHA ethyl esters raises the “EPA+DHA level” to approximately 6% that is associated with a marked protection from sudden cardiac death. For reducing pro-inflammatory eicosanoids and cytokines, a higher “EPA+DHA level” is required which can be achieved with an intake of 2–4 g/day of 84% EPA+DHA ethyl esters. For assessing influences from pro-inflammatory eicosanoids and cytokines, the EPA/arachidonic acid ratio (“EPA/AA ratio”) was identified as diagnostic parameter. To assess the dietary EPA+DHA intake, fatty acids were determined in fish dishes of the cafeteria of the Philipps University Hospital Marburg, Germany. The EPA+DHA content of the popular Alaska Pollock was 125 ± 70 mg/100 g. A once daily fish dish can thus not provide the 840 mg/day EPA+DHA administered in the GISSI Prevention Study in the form of ethyl ester which markedly reduced the risk of sudden cardiac death in postmyocardial infarction patients. Nonetheless, at least two preferably oily fish meals per week should be consumed as preventive measure by persons without coronary artery disease. With documented coronary heart disease, it was advised to consume approximately 1 g/day of EPA+DHA.Zusammenfassung.Die Identifizierung von Risikofaktoren für den plötzlichen Herztod bedarf weiterer Untersuchungen. Es wurde daher versucht, Parameter zu etablieren, die nicht nur eine erhöhte elektrische Instabilität des Herzens, sondern auch proinflammatorische Prozesse, die u. a. an einer Plaqueruptur beteiligt sind, beschreiben. Im Vordergrund stehen dosisabhängige Wirkungen von Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA). Da die freien Säuren von EPA und DHA für die meisten ihrer biologischen Wirkungen benötigt werden, ist es entscheidend, nicht nur Speicher dieser Fettsäuren im Körper für deren Freisetzung aufzubauen, sondern auch eine länger dauernde Aufnahme durch Ethylester zu gewährleisten. Im Gegensatz zu Triacylglycerolen aus Fisch werden Ethylester kontinuierlicher über 24 h aufgenommen. Nach Verabreichung von 1 g/Tag hochgereinigter Omega-(ω-)3-Fettsäuren (Omacor®) wurde ein Anstieg bei EPA von 0,6% auf 1,4% und bei DHA von 2,9% auf 4,3% beobachtet. Nach dem Absetzen kehrten die EPA- und DHA-Spiegel innerhalb von 10 Tagen auf die Ausgangswerte zurück. Es wurde ein gaschromatographisches Verfahren etabliert, das es ermöglicht, in 10 µl Gesamtblut über 35 Fettsäuren zu bestimmen. Diese Daten unterstützen das Konzept, dass ein niedriger „EPA+DHA-Spiegel“ ein Risiko für den plötzlichen Herztod ist und dass die Verabreichung von 840 mg/Tag EPA+DHA-Ethylestern zu einem 6%igen EPA+DHA-Spiegel im Blut führt, der mit einem verminderten Risiko für den plötzlichen Herztod assoziiert ist. Um proinflammatorische Eicosanoide und Zytokine zu reduzieren, wird ein höherer „EPA+DHA-Spiegel“ benötigt, wie er durch Einnahme von 2–4 g/Tag 84%igen EPA+DHA-Ethylestern erreicht wird. Um Einflüsse von proinflammatorischen Eicosanoiden und Zytokinen zu verfolgen, wird der EPA/Arachidonsäure-Quotient („EPA/AA-Quotient“) als diagnostischer Parameter beschrieben. Zur Beurteilung der EPA+DHA-Aufnahme in der Nahrung wurden Fischgerichte der Cafeteria des Klinikums der Philipps-Universität Marburg untersucht. Der EPA+DHA-Gehalt von häufig angebotenem Alaska-Seelachs betrug 125 ± 70 mg/100 g. Daraus folgt, dass dieser Fischverzehr nicht die bei der GISSI-Präventionsstudie verabreichte Menge von 840 mg/Tag EPA+DHA-Ethylester ersetzen kann, bei der es zu einer Abnahme des Risikos von plötzlichem Herztod bei Postinfarktpatienten kam. Es bleibt dennoch eine wichtige Empfehlung für Personen ohne koronare Herzerkrankung, möglichst fettreichen Kaltwasserfisch mindestens zweimal in der Woche zu verzehren. Bei bekannter koronarer Herzerkrankung wurde eine tägliche Aufnahme von ca. 1 g EPA+DHA empfohlen.

Risk Stratification by the “EPA+DHA Level” and the “EPA/AA Ratio”

Abstract.The identification of risks associated with sudden cardiac death requires further investigations. The question was addressed whether parameters can be established which not only describe an increased risk for an enhanced electrical instability of the heart but also of inflammatory events underlying plaque rupture. Emphasis is placed on dose-dependent effects of the long-chain omega-(ω-)3 fatty acids eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA). Since free acids of EPA and DHA are required for most of their biological effects, it appears essential not only to build up stores in the body for release of these fatty acids, but also to provide a sustained uptake of EPA and DHA in the form of ethyl esters. In contrast to rapidly absorbed triacylglycerols from fish, ethyl esters are taken up more slowly within 24 h. For the administration of 1 g/day highly purified EPA+DHA ethyl esters (Omacor®) to healthy volunteers, it is shown that EPA is increased from 0.6% to 1.4% within 10 days, while DHA is increased from 2.9% to 4.3%. After withdrawal, EPA and DHA approach baseline values within 10 days. A gas chromatographic procedure was established which requires only 10 µl of whole blood for the identification of more than 35 fatty acids. Evidence is summarized strengthening the concept that a low “EPA+DHA level” presents a risk for sudden cardiac death and that the administration of 840 mg/day of EPA+DHA ethyl esters raises the “EPA+DHA level” to approximately 6% that is associated with a marked protection from sudden cardiac death. For reducing pro-inflammatory eicosanoids and cytokines, a higher “EPA+DHA level” is required which can be achieved with an intake of 2–4 g/day of 84% EPA+DHA ethyl esters. For assessing influences from pro-inflammatory eicosanoids and cytokines, the EPA/arachidonic acid ratio (“EPA/AA ratio”) was identified as diagnostic parameter. To assess the dietary EPA+DHA intake, fatty acids were determined in fish dishes of the cafeteria of the Philipps University Hospital Marburg, Germany. The EPA+DHA content of the popular Alaska Pollock was 125 ± 70 mg/100 g. A once daily fish dish can thus not provide the 840 mg/day EPA+DHA administered in the GISSI Prevention Study in the form of ethyl ester which markedly reduced the risk of sudden cardiac death in postmyocardial infarction patients. Nonetheless, at least two preferably oily fish meals per week should be consumed as preventive measure by persons without coronary artery disease. With documented coronary heart disease, it was advised to consume approximately 1 g/day of EPA+DHA.Zusammenfassung.Die Identifizierung von Risikofaktoren für den plötzlichen Herztod bedarf weiterer Untersuchungen. Es wurde daher versucht, Parameter zu etablieren, die nicht nur eine erhöhte elektrische Instabilität des Herzens, sondern auch proinflammatorische Prozesse, die u. a. an einer Plaqueruptur beteiligt sind, beschreiben. Im Vordergrund stehen dosisabhängige Wirkungen von Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA). Da die freien Säuren von EPA und DHA für die meisten ihrer biologischen Wirkungen benötigt werden, ist es entscheidend, nicht nur Speicher dieser Fettsäuren im Körper für deren Freisetzung aufzubauen, sondern auch eine länger dauernde Aufnahme durch Ethylester zu gewährleisten. Im Gegensatz zu Triacylglycerolen aus Fisch werden Ethylester kontinuierlicher über 24 h aufgenommen. Nach Verabreichung von 1 g/Tag hochgereinigter Omega-(ω-)3-Fettsäuren (Omacor®) wurde ein Anstieg bei EPA von 0,6% auf 1,4% und bei DHA von 2,9% auf 4,3% beobachtet. Nach dem Absetzen kehrten die EPA- und DHA-Spiegel innerhalb von 10 Tagen auf die Ausgangswerte zurück. Es wurde ein gaschromatographisches Verfahren etabliert, das es ermöglicht, in 10 µl Gesamtblut über 35 Fettsäuren zu bestimmen. Diese Daten unterstützen das Konzept, dass ein niedriger „EPA+DHA-Spiegel“ ein Risiko für den plötzlichen Herztod ist und dass die Verabreichung von 840 mg/Tag EPA+DHA-Ethylestern zu einem 6%igen EPA+DHA-Spiegel im Blut führt, der mit einem verminderten Risiko für den plötzlichen Herztod assoziiert ist. Um proinflammatorische Eicosanoide und Zytokine zu reduzieren, wird ein höherer „EPA+DHA-Spiegel“ benötigt, wie er durch Einnahme von 2–4 g/Tag 84%igen EPA+DHA-Ethylestern erreicht wird. Um Einflüsse von proinflammatorischen Eicosanoiden und Zytokinen zu verfolgen, wird der EPA/Arachidonsäure-Quotient („EPA/AA-Quotient“) als diagnostischer Parameter beschrieben. Zur Beurteilung der EPA+DHA-Aufnahme in der Nahrung wurden Fischgerichte der Cafeteria des Klinikums der Philipps-Universität Marburg untersucht. Der EPA+DHA-Gehalt von häufig angebotenem Alaska-Seelachs betrug 125 ± 70 mg/100 g. Daraus folgt, dass dieser Fischverzehr nicht die bei der GISSI-Präventionsstudie verabreichte Menge von 840 mg/Tag EPA+DHA-Ethylester ersetzen kann, bei der es zu einer Abnahme des Risikos von plötzlichem Herztod bei Postinfarktpatienten kam. Es bleibt dennoch eine wichtige Empfehlung für Personen ohne koronare Herzerkrankung, möglichst fettreichen Kaltwasserfisch mindestens zweimal in der Woche zu verzehren. Bei bekannter koronarer Herzerkrankung wurde eine tägliche Aufnahme von ca. 1 g EPA+DHA empfohlen.

Inverse shift in serum polyunsaturated and monounsaturated fatty acids is associated with adverse dilatation of the heart

Background Cardiac dilatation is associated with impaired pump function, progression of heart failure and electrical instability. Risk of sudden death is associated with a low blood level of n-3 polyunsaturated fatty acids. Objective The hypothesis was, therefore, addressed that left ventricular dilatation as assessed by echocardiography is associated with a reduced serum polyunsaturated fatty acid level. Methods Fatty acids were determined with gas chromatography/mass spectrometry in serum of 308 patients with dilative heart failure unrelated to myocardial infarction (age 48 (SD12) years, NYHA class 2.2 (0.6), ejection fraction 31% (10%)). Results The extent of left ventricular dilatation as assessed by left ventricular end-diastolic diameter was associated with a reduction of both n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids. The n-3 docosahexaenoic acid (1.0% (0.5%) vs 1.3% (0.6%), p<0.001) and the n-6 arachidonic acid (4.6% (1.8%) vs 5.2% (1.9%), p<0.01) were reduced in patients with left ventricular dilatation (end-diastolic diameter, 68–90 mm, upper tertile vs 48–61 mm, lower tertile). By contrast, monounsaturated fatty acids were increased (the n-9 oleic acid 26.1% (4.8%) vs 23.9% (4.8%), p<0.01). A low docosahexaenoic acid (0.01–0.9%, lower tertile vs 1.4–3.1%, upper tertile) was associated with greater left ventricular dilatation (end-diastolic diameter, 67 (8) vs 63 (7) mm, p<0.001). The cut-off for the absence of severe dilatation (end-diastolic diameter >70 mm) was set at >1.24% docosahexaenoic acid. In our sample, the negative-predictive value for severe dilatation was 91% and sensitivity was 84%. Conclusions Docosahexaenoic acid provides a new sensitive biomarker for monitoring and detecting severe left ventricular dilatation in heart failure patients.

Acute heart failure--basic pathomechanism and new drug targets.

In view of the high incidence of heart failure and sudden cardiac death, efforts in the development of compounds which target-specific mechanisms such as a reduced expression of SERCA2, the Ca2+ pump of sarcoplasmic reticulum, of hypertrophied cardiomyocytes of pressure-overloaded or infarcted hearts should be strengthened. Lead compounds for correcting a dysregulated gene expression are the carnitine palmitoyltransferase-1 (CPT-1) inhibitors etomoxir and oxfenicine. Since bypassing the CPT-1 inhibition by a medium-chain fatty acid diet had a lesser effect on myosin V1 proportion than on lipid droplet number, one has to infer also other mechanisms such as PPARα activation (FOXIB/PPARα). In view of the intricate interrelationship between depressed pump function and malignant arrhythmias, stimulation of endogenous antiarrhythmogenic mechanisms linked to an enhanced production of eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) could potentially provide alternatives to the administration of 1 g EPA and DHA ethyl esters (minimum 84% EPA + DHA) for secondary prevention of myocardial infarction. The apparently greater efficacy of ω-3 fatty acids in post-myocardial infarction patients (GISSI-Prevention study) compared with ICD patients (SOFA study) can be attributed to the greater ischemia-induced release of membrane-bound EPA and DHA and a better compliance (one vs. four capsules daily).ZusammenfassungIm Hinblick auf die zunehmende Inzidenz der akuten und chronischen Herzinsuffizienz verdienen Ansätze zur Behandlung pathogenetisch und pathophysiologisch relevanter Defekte von Kardiozyten bei hypertensiver Herzkrankheit und Myokardinfarkt, wie eine nicht ausreichende Expression der Ca2+-Pumpe des sarkoplasmatischen Retikulums (SERCA2a), besondere Aufmerksamkeit. Leitsubstanzen zur Korrektur einer dysregulierten Genexpression des Kardiozyten sind die Carnitinpalmitoyltransferase-1-(CPT-1-)Hemmer Etomoxir und Oxfenicin. Da eine Umgehung des CPT-1-Blocks durch diätetische Verabreichung mittelkettiger Fettsäuren eine geringere Wirkung auf das erhöhte Myosin V1 als auf die Zahl der Lipidtröpfchen hatte, müssen noch andere Mechanismen, wie eine PPARα-Aktivierung (FOXIB/PPARα), beteiligt sein. In Anbetracht der engen Beziehungen zwischen Pumpversagen und malignen Arrhythmien könnte auch die Stimulierung endogener antiarrhythmogener Mechanismen von Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) möglicherweise eine Alternative zur Verabreichung von 1 g EPA + DHA-Ethylestern (mindestens 84% EPA + DHA) zur Sekundärprävention des Myokardinfarkts sein. Die beobachtete größere Wirksamkeit von EPA und DHA bei Postinfarktpatienten (GISSI-Prevention-Studie) im Vergleich zu ICD-Patienten (SOFA-Studie) kann auf eine ischämiebedingte verstärkte EPA- und DHA-Freisetzung und eine bessere Patientencompliance (eine vs. vier Kapseln täglich) zurückgeführt werden.

Failure of omega-3 fatty acids in atrial fibrillation? No deficiency of highly unsaturated fatty acids in the absence of heart failure

The trial of Bianconi et al .1 using high-dose treatment with n - 3 highly unsaturated fatty acids (HUFAs) ethyl esters failed to demonstrate a difference from placebo in recurrence of atrial fibrillation (AF). Since AF remains a prevalent disease and drug or ablation therapies are not uniformly effective, the identification of causes for the mixed outcome of this and previous trials remains an urgent need. A most likely cause relates to the presence and severity of structural heart disease. Cardiac dilatation and dysfunction remain underrated influences on HUFA metabolism. In the trial, marked structural heart disease was not present as deduced from the LV end-diastolic diameter …

Replacement of Reduced Highly Unsaturated Fatty Acids (HUFA Deficiency) in Dilative Heart Failure: Dosage of EPA/DHA and Variability of Adverse Peroxides and Aldehydes in Dietary Supplement Fish Oils

Objectives: To explore the rationale for ω-3 fatty acids in heart failure treatment, the dosage of EPA (eicosapentaenoic acid) and DHA (docosahexaenoic acid) for replacing low levels of highly unsaturated fatty acids (HUFA deficiency) was examined. To judge the usefulness of various EPA/DHA preparations, their content of peroxides and aldehydes was determined. Methods: In 298 patients with dilative heart failure, the serum HUFA level was assessed by gas chromatography. In ω-3-acid ethyl esters 90 (Omacor/Lovaza, approved by the Food and Drug Administration and the European Medicines Agency) and 63 dietary supplement fish oils, oxidation products were determined by photometry. Results: Increasing serum HUFA from the lower (4.3 ± 1.0%) to the upper (9.5 ± 1.5%) tertile would be associated with an increased left ventricular (LV) ejection fraction (34.1 ± 9.9 vs. 28.3 ± 9.5%, p < 0.01) and reduced LV enddiastolic diameter (63.5 ± 7.1 vs. 66.9 ± 7.4 mm) requiring at least 2 g EPA/DHA daily. In fish oils, the peroxide and alkenal level varied greatly, i.e. peroxide value ≤5 mEq/kg in only 7 and ≤10 mEq/kg in 38 fish oils. Compared with equivalent doses of ω-3-acid ethyl esters 90, the mean peroxide intake would be 8.6 ± 6.1 and the alkenal intake 10.9 ± 4.4 times higher in fish oils. Conclusions: Levels of adverse oxidation products should be considered when targeting HUFA deficiency or treating patients with myocardial infarction or high triglycerides.