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Mutações destrutivas no código genético: o que são mutações sem sentido?
Em genômica, uma mutação sem sentido é uma mutação pontual que altera a sequência de DNA e resulta na geração de um códon sem sentido, que é uma terminação prematura do mRNA transcrito. Condição. Isso geralmente resulta na produção de proteínas incompletas, truncadas e possivelmente não funcionais. Embora os efeitos das mutações sem sentido sejam frequentemente considerados negativos, elas não são necessariamente prejudiciais ao organismo.
O impacto funcional de uma mutação sem sentido depende de muitos fatores, incluindo a localização do códon de parada dentro do DNA codificador.
Por exemplo, o impacto de uma mutação sem sentido pode depender de quão longe a mutação está do códon de parada original e de quanto ela afeta o subdomínio funcional. Como mutações sem sentido levam à terminação prematura da cadeia polipeptídica, elas também são chamadas de mutações de terminação de cadeia. O impacto dessas mutações varia, e a taxa de impacto em diferentes genes e tecidos varia. Aproximadamente 10% dos pacientes que enfrentam doenças genéticas estão associados a mutações sem sentido.
Consequências de mutações sem sentido
Consequências prejudiciais
Na maioria dos casos, mutações sem sentido levam a consequências prejudiciais e são o fenômeno natural mais comum. Mutações absurdas e deletérias podem reduzir a aptidão geral e o sucesso reprodutivo de um organismo. Por exemplo, uma mutação sem sentido que ocorre em um gene que codifica uma proteína específica pode resultar em defeitos estruturais ou funcionais na proteína, o que pode ter um impacto significativo na sobrevivência do organismo.
Resultados neutrosMutações neutras sem sentido não causam nenhum benefício ou dano ao organismo. Nesse caso, o efeito da mutação é silenciado, o que significa que a mudança não tem impacto positivo ou negativo no organismo. Algumas mutações podem ocorrer perto do códon de parada original, então seus efeitos podem não ser óbvios. Dito isto, essa situação é relativamente rara.
Resultados benéficosMutações sem sentido benéficas são consideradas os resultados mutacionais mais raros. Tais mutações realmente melhorariam a aptidão geral e o sucesso reprodutivo do organismo. Embora códons de parada prematuros introduzidos por mutações sem sentido geralmente causem danos, em alguns casos tais mutações podem interromper a produção de certas proteínas anormais ou tóxicas, melhorando assim a sobrevivência do organismo.
Mecanismos para suprimir mutações sem sentido
Para suprimir os efeitos negativos de mutações sem sentido, muitos organismos, incluindo humanos, usam a via de decaimento do mRNA mediada por sem sentido (NMD). Esse mecanismo degrada o mRNA contendo mutações sem sentido antes da síntese de proteínas, evitando assim a produção de polipeptídeos não funcionais.
Alguns organismos também podem suprimir os danos de mutações sem sentido alterando o tRNA; esse tipo de tRNA é chamado de tRNA supressor.
Mutações sem sentido comuns associadas a doenças
Mutações sem sentido são responsáveis por aproximadamente 20% das substituições de nucleotídeos únicos associadas a doenças humanas. A patologia dessas mutações geralmente se deve a uma redução na quantidade de proteína intacta, já que apenas 5–25% dos transcritos que contêm mutações sem sentido não sofrem decaimento.
Estratégias de tratamento para doenças de mutação sem sentido
Para doenças causadas por mutações sem sentido, as estratégias terapêuticas visam restaurar a função normal reduzindo a eficiência do NMD, promovendo a negligência de códons de parada iniciais durante a tradução ou editando diretamente mutações sem sentido no genoma. Estudos recentes exploraram oligonucleotídeos antisense para inibir NMD, e alguns tRNAs supressores sintéticos têm sido usados como potenciais agentes terapêuticos.
Medicamentos como o Ataluren ajudam a ler seletivamente códons de parada anormais, tornando-os opções potenciais para tratar doenças associadas a mutações sem sentido.
Em resumo, mutações sem sentido desempenham um papel importante no genoma. Da ocorrência de doenças à exploração de tratamentos, o impacto das mutações sem sentido é de longo alcance e complexo. Então, na futura terapia genética, poderemos encontrar maneiras mais eficazes de combater esses efeitos?
