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Quão terrível é o sinal de parada repentino no gene?
Na genética, uma mutação sem sentido é uma mutação pontual que causa a aparência de códons sem sentido na sequência de DNA, formando os códons de parada prematuros no mRNA transcrito, resultando em função incompleta e potencialmente perdida do produto da proteína sintética.Embora as mutações sem sentido sejam frequentemente consideradas prejudiciais, seus efeitos funcionais dependem de múltiplos fatores, como a posição do códon de parada no DNA codificado.
Por exemplo, o efeito de uma mutação sem sentido depende da distância relativa entre a mutação e o códon de parada original e a extensão de seu efeito na subestrutura funcional da proteína.
Cerca de 10% dos pacientes que enfrentam doenças genéticas envolvem mutações sem sentido.Essas mutações podem causar uma variedade de doenças, incluindo distrofia muscular de Duchenne, fibrose cística, atrofia muscular espinhal, câncer, doenças metabólicas e doenças neurológicas.A incidência de mutações sem sentido em diferentes genes e tecidos varia, mas o silenciamento do gene dos fertilizantes ocorre em todos os pacientes com mutações sem sentido.
Exemplo simples de mutações sem sentido
Por exemplo, suponha que tenhamos a seguinte sequência de DNA:
DNA: 5' - ACT CAC CGA GCG CGA AGC TGA - 3 ' mRNA: 5' - AUG ACU CAC CGA GCG CGA AGC UGA - 3 ' Proteína: n - mete seu arg ala ar arg ser parada - c
Como mostrado acima, essa sequência de DNA é finalmente transcrita para o mRNA e depois traduzida em uma sequência de aminoácidos, e o códon de parada final significa que a tradução é encerrada aqui.
Possíveis resultados de mutações sem sentido
Mutações perigosas sem sentido
Os resultados medicamentosos são os resultados mais comuns de mutações sem sentido que reduzem a adaptabilidade geral e o sucesso reprodutivo do organismo.Mutações sem sentido podem levar a defeitos estruturais ou funcionais no gene que codifica a proteína, causando interferência na biologia celular.Isso tem o potencial de ter um impacto negativo na sobrevivência.Mutação sem sentido neutra
Quando o efeito de mutações sem sentido não é óbvio, chamamos de mutação neutra.Isso indica que a mutação não causou mudanças significativas no organismo.
Por exemplo, se a mutação ocorrer antes do códon de parada original, seu efeito poderá ser pequeno, porque as alterações no aminoácido não afetam a estrutura ou função geral.
Mutações realmente sem sentido
Mutações realmente sem sentido que são benéficas são raras, o que pode melhorar a adaptabilidade geral e a taxa de sucesso reprodutiva do organismo.Embora os benefícios da introdução precoce de códons de parada não tenham propenso a ocorrer, em alguns casos, mutações sem sentido podem reduzir a função de proteínas nocivas e melhorar a saúde.
Métodos para inibir mutações sem sentido
Degradação do mRNA mediado sem sentido
Muitos organismos permitem que as vias de degradação de mRNA mediadas sem sentido, o que significa que as mutações sem sentido do mRNA serão degradadas antes de serem traduzidas em peptídeos não funcionais.
Inibição do tRNA
Outra maneira de inibir o efeito de mutações sem sentido é alcançada alterando o tRNA do mRNA de leitura.Esses tRNAs são chamados de tRNAs inibitórios e são capazes de realizar emparelhamento flexível para identificar códons de parada sem sentido, continuando a traduzir proteínas.
Mutações sem sentido comuns associadas à doença
Mutações sem sentido representam cerca de 20% das substituições de nucleotídeos únicos, o que geralmente leva a uma diminuição na quantidade de proteína de comprimento total.Muitas doenças associadas a mutações sem sentido incluem fibrose cística, beta-talassemia e síndrome do atirador.
Por exemplo, a mutação G542X da fibrose cística é causada por uma mutação sem sentido.Essas mutações afetam a função de tecidos ou sistemas orgânicos, levando à produção de várias doenças.
Estratégias táticas para doenças de mutação sem sentido
Para doenças causadas por mutações sem sentido, os pesquisadores estão desenvolvendo tratamentos e métodos projetados para simular funções do tipo selvagem, incluindo a redução da eficiência da NMD e a promoção da leitura de códon Stop durante a tradução.Uma variedade de tratamentos, como o método sintético de substituição de nucleotídeo único que inibe o tRNA e o CRISPR-CAS9, mostrou potencial em modelos animais.
No entanto, a eficácia dos medicamentos aprovados no mercado, como Ataluren (Translarna) em certas doenças, como a distrofia muscular de Duchenne, foi confirmada, mas seus ensaios clínicos sobre fibrose cística ainda não atingiram seu endpoint primário.
As consequências e possíveis tratamentos de mutações sem sentido nos levaram a refletir: quantas mutações em potencial em nossos genes afetarão nossa saúde e futuro?
