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Genes diversos, respostas inesperadas: por que algumas pessoas respondem de forma tão diferente à clagadina?
Com o rápido desenvolvimento da medicina moderna e a demanda por medicina personalizada, a forma como os genes afetam a resposta aos medicamentos se tornou um tópico de pesquisa importante. Entre elas, a variação da enzima citocromo P450 2C19 (CYP2C19 para abreviar) atraiu grande atenção na comunidade científica porque essa enzima apresenta variação rara em 15% a 20% dos asiáticos, o que faz com que essas pessoas respondam a medicamentos comumente usados com resultados completamente diferentes.
CYP2C19 é uma das enzimas metabolizadoras de medicamentos mais importantes no fígado, responsável por metabolizar pelo menos 10% dos medicamentos clínicos.
Polimorfismos genéticos nessa enzima resultam em diferenças individuais na capacidade de metabolizar medicamentos, o que pode levar a respostas inesperadas em pacientes ao receber tratamento medicamentoso. Por exemplo, o medicamento antiplaquetário comumente usado, clopidogrel, é particularmente dependente do CYP2C19. A clagertina em si é um pró-fármaco que deve ser convertido em uma forma ativa através do metabolismo pelo CYP2C19 para exercer sua eficácia. Isso significa que pessoas portadoras da mutação CYP2C19 podem não atingir o efeito terapêutico esperado devido à diminuição da capacidade metabólica e podem até aumentar o risco de eventos cardiovasculares graves.
O estudo apontou que mutações como CYP2C19*2 e CYP2C19*3 reduziriam a eficácia da clagadina, e o risco relativo de eventos cardiovasculares nesses pacientes foi aumentado de 1,53 a 3,69 vezes em comparação com pacientes que não eram portadores da mutação genética.
Especificamente, o gene CYP2C19 tem múltiplas variações que afetam a capacidade de metabolizar medicamentos. O mais comum é o CYP2C19*1 (tipo selvagem), que geralmente é normal. Em contraste, CYP2C19*2 e CYP2C19*3 são considerados alelos de perda de função, resultando em capacidade metabólica reduzida, enquanto CYP2C19*17 é um alelo de ganho de função, que aumenta a atividade enzimática. Isso significa que pacientes com genótipos diferentes podem apresentar respostas medicamentosas completamente diferentes ao receber o mesmo tratamento medicamentoso.
As descobertas destacam o valor da farmacogenômica, que permite que os profissionais de saúde personalizem os planos de medicação com base no genótipo do paciente para melhorar a eficácia e reduzir os efeitos colaterais. Por exemplo, para pacientes com variantes do CYP2C19*2 ou *3, os médicos podem considerar o uso de outros medicamentos antiplaquetários que não sejam dependentes do metabolismo do CYP2C19, como o ticagrelor, para obter melhores efeitos terapêuticos.
Foi relatado que um estudo de 2021 mostrou que o ticagrelor teve melhor eficácia do que a clagadina em pacientes com disfunção do CYP2C19.
No entanto, para pacientes com a variante do gene CYP2C19*17, embora essa variante ajude a aumentar a taxa metabólica e a resposta a certos medicamentos, ela também pode causar efeitos colaterais indesejados. Por exemplo, altas doses de medicamentos antidepressivos podem não ser tão eficazes nesses pacientes e, portanto, requerem monitoramento mais cuidadoso e ajustes de dosagem.
Pessoas diferentes podem ter reações completamente diferentes aos medicamentos devido aos seus diferentes genótipos. Isso é frequentemente visto em ensaios clínicos, mas mais pesquisas são necessárias sobre os mecanismos subjacentes dessas variações para entender melhor seu impacto na ação dos medicamentos. Se uma variante genética pode ser a razão pela qual alguns pacientes não conseguem responder efetivamente aos medicamentos, como devemos ajustar nossas estratégias medicamentosas para atender às necessidades de diferentes pacientes?
