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Explorando o maravilhoso mundo do timo: como os cTECs e mTECs moldam o destino das células T?
No nosso sistema imunológico, o timo é um dos principais intervenientes. Como principal órgão linfóide, orienta o desenvolvimento e a maturação das células T. Duas células especiais no timo, as células epiteliais tímicas corticais (cTECs) e as células epiteliais tímicas medulares (mTECs), desempenham um papel insubstituível.
As células epiteliais do timo são altamente anatômicas, fenotípicas e funcionalmente heterogêneas e estão distribuídas na camada externa do estroma do timo.
O microambiente do timo é estabelecido pela rede TEC, que é preenchida com timócitos, os precursores das células sanguíneas em diferentes estágios de desenvolvimento. Essas células epiteliais e timócitos são os componentes mais importantes do timo e são cruciais para a produção de linfócitos T funcionalmente maduros e para a autotolerância.
Agrupamento TEC
A estrutura do timo atinge sua posição anatômica final às 6 semanas de desenvolvimento fetal. Os TECs originam-se de células não hematopoiéticas, que são negativas para CD45 e positivas para EpCAM em sua superfície. Os TECs são ainda divididos em duas categorias, nomeadamente células epiteliais tímicas corticais (cTECs) e células epiteliais tímicas medulares (mTECs), que apresentam diferenças óbvias na localização, expressão de citoqueratina e marcadores de superfície.
Os cTECs são encontrados na região cortical do timo externo, enquanto os mTECs são encontrados na medula dentro do timo.
O principal papel dos cTECs é a seleção positiva, enquanto os mTECs são responsáveis pela eliminação de timócitos autorreativos. Ambos os tipos de células influenciam o desenvolvimento de timócitos, secretando citocinas, quimiocinas e moléculas coestimulatórias para formar tolerância central e periférica.
Alterações celulares durante a maturação
Maturação das células epiteliais medulares do timo
O processo de maturação dos mTECs envolve a expressão de altos níveis de moléculas MHC II, CD80, regulador autoimune Aire e antígenos restritos a tecidos (TRAs). Durante este processo, os mTECs adultos perdem factores de maturação específicos durante a fase de diferenciação terminal e começam a expressar involucrina como um marcador de epitélio terminalmente diferenciado.
Maturação de células epiteliais corticais do timo
O processo de maturação dos cTECs também é acompanhado pela alta expressão de moléculas do MHC II, combinada com a ação de múltiplas proteases, como β5t e Catepsina L. Esses fatores estão envolvidos na seleção positiva de células T.
Marcadores de superfície específicos como Ly51 e CD205 são cruciais para a identificação e caracterização de cTEC.
CTEC precoce também requer alta expressão de alguns fatores de transcrição, como Pax 1/9, Six1/4, etc. Esses fatores de transcrição desempenham um papel central na regulação genética para o desenvolvimento de TEC. Além disso, o desenvolvimento do mTEC depende da regulação das vias de sinalização Relb e NFκB, enquanto o Foxn1 não é mais necessário.
O mecanismo de seleção positiva e negativa
Seleção positiva
Células T duplo-negativas (DN) proliferam e se diferenciam sob a expressão dos marcadores CD44 e CD25, transformando-se em linfócitos T duplo-positivos (DP). Essas células começam a expressar TCRs completamente recombinantes e complexam-se com o MHC de cTEC. O teste de reconhecimento de antígenos próprios e não próprios é realizado no objeto. Somente os timócitos que interagem adequadamente com o complexo MHC podem sobreviver e se diferenciar ainda mais em linfócitos T CD4+ ou CD8+ positivos únicos (SP).
Seleção negativa
No processo de seleção negativa, o mTEC desempenha um papel fundamental ao eliminar as células T embrionárias com alta afinidade por autoantígenos, expressando amplamente a diversidade de autoantígenos. Neste processo, os mTECs não são apenas responsáveis por alcançar a autotolerância, mas também apoiam o desenvolvimento de células T reguladoras CD4+CD25+Foxp3, que são críticas para controlar as respostas imunitárias.
A conexão entre TECs e doenças
Devido ao importante papel dos TECs no desenvolvimento e na autotolerância das células T, sua disfunção pode levar a uma variedade de doenças autoimunes e deficiências imunológicas. Por exemplo, mutações no gene regulador autoimune Aire causam a doença autoimune sistêmica APECED, que é caracterizada por anormalidades da tireoide e hipofunção mamária. Além da APECED, doenças como a artrite reumatóide, a esclerose múltipla e a diabetes tipo 1 estão intimamente relacionadas com o papel dos TEC.
A disfunção das células epiteliais do timo pode levar à ocorrência de doenças autoimunes e tumores, com consequências generalizadas e de longo alcance.
Em resumo, o microambiente do timo e as funções dos cTECs e mTECs não afetam apenas o destino das células T, mas também desempenham um papel importante na saúde do sistema imunológico. À medida que aprendemos mais sobre estas células, poderemos encontrar novas formas de restaurar a função do timo e melhorar as defesas do sistema imunitário?
