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Explorando a estrutura mágica do YAP1: Qual é o design do módulo exclusivo deste co-regulador transcricional?
YAP1 (proteína 1 associada ao Yes), também conhecida como YAP ou YAP65, é um co-regulador transcricional que promove a transcrição de genes envolvidos na proliferação celular e inibe a expressão de genes de apoptose. YAP1 é um componente da via de sinalização Hippo, que regula o tamanho dos órgãos, a regeneração e a formação de tumores. Foi originalmente identificado pela interação com o domínio de ligação SH3 das proteínas tirosina quinases Yes e Src.
YAP1 é considerado um oncogene potente e tem expressão aumentada em uma variedade de cânceres humanos.
Estrutura
A clonagem do gene YAP1 facilitou a identificação de estruturas proteicas modulares, especificamente uma região chamada domínio WW. Duas isoformas de splice do produto do gene YAP1 foram inicialmente identificadas, denominadas YAP1-1 e YAP1-2 respectivamente. A diferença entre as duas é que YAP1-2 possui um domínio WW extra que codifica 38 aminoácidos. Além do domínio WW, a estrutura modular do YAP1 também contém uma região rica em prolina localizada no terminal amino, seguida por um domínio de interação do fator de transcrição (TID) TEAD. Existe um único domínio WW na isoforma YAP1-1, enquanto a isoforma YAP1-2 possui dois domínios WW seguidos por um motivo de ligação SH3 (SH3-BM). Após SH3-BM, existem domínio de transativação (TAD) e motivo de ligação ao domínio PDZ (PDZ-BM).
Função
YAP1 é um coativador transcricional. Sua proliferação e atividades oncogênicas vêm principalmente de interações com fatores de transcrição da família TEAD. Esses fatores podem regular positivamente genes que promovem o crescimento celular e inibem a apoptose. Vários parceiros funcionais do YAP1 foram identificados, incluindo RUNX, SMADs, p73, ErbB4, TP53BP2, LATS1/2, PTPN14, AMOTs e ZO1/2. YAP1 e sua proteína homóloga próxima TAZ (WWTR1) são os principais efetores da via supressora de tumor Hippo.
Quando a via Hippo é ativada, YAP1 e TAZ são fosforilados em um resíduo de serina e então selados no citoplasma pelas proteínas 14-3-3.
Quando a via Hippo não é ativada, o YAP1/TAZ entra no núcleo e regula a expressão genética. Foi relatado que os genes regulados pelo YAP1 incluem Birc2, Birc5, fator de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF), hormônio regulador de aminoácidos (AREG), Cyr61, Hoxa1 e Hoxc13. Também foi demonstrado que o YAP/TAZ atua como sensores de rigidez, regulando a mecanotransdução independentemente da via de sinalização do Hipopótamo.
Regulamento
Regulação bioquímica
Do ponto de vista bioquímico, o YAP participa e é regulado pela via de sinalização Hippo. Esta via de sinalização consiste em uma cascata de enzima quinase que leva à "inativação" de YAP e TAZ. Nesta cascata de sinalização, a quinase TAO fosforila a alça de ativação da quinase MST1/2 semelhante a Ste20 (Thr183 para MST1 e Thr180 para MST2). O MST1/2 ativo então fosforila SAV1 e MOB1A/B, proteínas de estrutura que auxiliam no recrutamento e fosforilação de LATS1/2. LATS1/2 também pode ser fosforilado por dois conjuntos de MAP4K. LATS1/2 refosforila YAP e TAZ, ligando-os a 14-3-3, resultando no bloqueio de YAP e TAZ no citoplasma.
Mecanotransdução
Além disso, o YAP é regulado por sinais mecânicos, como rigidez, tensão, tensão de cisalhamento ou área de adesão da matriz extracelular (MEC), e esses processos dependem da integridade do citoesqueleto. Acredita-se que esses fenômenos de localização induzidos mecanicamente sejam causados por vários fatores, como mudanças no tamanho dos poros causadas pelo achatamento nuclear, canais iônicos da membrana nuclear mecanossensíveis e estabilidade mecânica das proteínas. Estes factores mecânicos também têm sido associados a certas células cancerígenas, afectando o seu comportamento através do amolecimento nuclear e maior rigidez da MEC.
O fenótipo de amolecimento nuclear das células cancerosas promove o achatamento nuclear, levando à localização do YAP, o que pode explicar a sua superexpressão nas células cancerígenas e o seu papel na promoção da proliferação.
Significado clínico
Câncer
A desregulação da atividade transcricional mediada por YAP/TAZ está associada ao desenvolvimento de crescimento celular anormal, e a hiperativação de YAP e TAZ é observada em muitos tipos de câncer. Portanto, o YAP1 é considerado um alvo potencial para terapia anticâncer. YAP é identificado como um proto-oncogene, mas também pode atuar como supressor de tumor em diferentes contextos celulares.
Como alvo de drogas
Oncogene YAP1 torna-se alvo para desenvolvimento de novos medicamentos contra o câncer. Sabe-se que certos compostos pequenos perturbam o complexo YAP1-TEAD ou bloqueiam a função de ligação do domínio WW. Estas pequenas moléculas representam potenciais compostos parentais para o desenvolvimento de terapias para tratar pacientes com câncer com oncogenes YAP aumentados ou superexpressos.
Neuroproteção
A via de sinalização Hipopótamo/YAP pode desempenhar um papel neuroprotetor, reduzindo os danos à barreira hematoencefálica após lesão de isquemia/reperfusão cerebral.
Mutação
Mutações heterogêneas de perda de função no gene YAP1 foram identificadas em duas famílias com malformações oculares graves, com ou sem características oculares externas adicionais, como perda auditiva, fissura labiopalatina, deficiência intelectual e doença renal.
No design do módulo do YAP1, como essas características estruturais únicas afetam suas principais funções biológicas e possíveis aplicações clínicas?
