Language
Country/Area
No result found
YAP1 e a via de sinalização do hipopótamo: como ela determina a vida, a morte e o crescimento celular?
YAP1 (proteína 1 associada a Y) é um corregulador transcricional que atraiu atenção por sua capacidade de promover o crescimento celular e inibir a transcrição de genes apoptóticos. Como um componente central da via de sinalização do Hippo, o YAP1 desempenha um papel importante na regulação de processos biológicos, como tamanho do órgão, regeneração e formação de tumores. Este artigo analisará profundamente a estrutura e a função do YAP1 e explorará como ele desempenha um papel fundamental no ciclo de vida celular.
Estrutura do YAP1
A clonagem do gene YAP1 permitiu aos cientistas identificar um domínio proteico modular chamado domínio WW. Inicialmente, duas isoformas de splicing do produto do gene YAP1 foram identificadas e denominadas YAP1-1 e YAP1-2. A diferença entre os dois é que YAP1-2 tem 38 aminoácidos a mais, que codificam o domínio WW.
Função do YAP1Além disso, a estrutura modular do YAP1 também contém uma região rica em prolina seguida por uma região TID que interage com fatores de transcrição TEAD. Isso é seguido por um único domínio WW (característico de YAP1-1) ou dois domínios WW (característicos de YAP1-2), seguidos pelo SH3-BM e TAD.
Como um coativador transcricional, as atividades proliferativas e oncogênicas do YAP1 são impulsionadas principalmente pela ligação aos fatores de transcrição da família TEAD. Esses fatores de transcrição regulam positivamente os genes que promovem o crescimento celular e inibem a apoptose. O YAP1 também trabalha com vários parceiros funcionais, incluindo RUNX, SMADs, TP53BP2 e outros.
Regulamentação do YAP1Na via de sinalização do supressor de tumor Hippo, YAP1 e seu parente próximo TAZ são os principais efetores. Quando a via de sinalização é ativada, YAP1 e TAZ são fosforilados em um resíduo de tirosina e são sequestrados no citoplasma por proteínas 14-3-3. Em contraste, quando a sinalização do Hippo é inativada, YAP1 e TAZ entram no núcleo e regulam a expressão gênica.
Regulação Bioquímica
No nível bioquímico, YAP1, como um componente da via de sinalização Hippo, é regulado por uma cascata de quinase. Essa reação desencadeia uma série de eventos de fosforilação, levando à inibição de YAP1 e TAZ e sua exclusão do núcleo.
Controle Mecânico
A localização do YAP1 também é afetada por sinais mecânicos, incluindo a rigidez da matriz extracelular e a área da superfície celular, que estão intimamente relacionadas à integridade do citoesqueleto. Esses fatores mecânicos estão envolvidos no comportamento das células cancerígenas e podem contribuir para a alta expressão e proliferação de YAP1 nas células tumorais.
Significado clínico CâncerA atividade transcricional desregulada do YAP1 está intimamente associada ao crescimento celular anormal e ao desenvolvimento do câncer. Como o YAP1 é superexpresso em diversos tipos de câncer, ele surgiu como um potencial alvo terapêutico. Entretanto, dependendo do contexto celular, o YAP1 também pode atuar como um supressor de tumor.
Como alvos de drogas
YAP1 é um alvo para o desenvolvimento de medicamentos em larga escala, e pesquisadores descobriram que algumas moléculas pequenas podem interferir na ligação de YAP1 ao TEAD ou inibir a função do domínio WW. Essas pequenas moléculas fornecem pistas para possíveis abordagens terapêuticas para tratar pacientes com câncer que apresentam alta expressão ou amplificação de YAP1.
Neuroproteção
A via de sinalização Hippo/YAP também pode desempenhar um papel neuroprotetor ao reduzir a quebra da barreira hematoencefálica durante lesão por isquemia/reperfusão.
Mutação
Mutações hemizigóticas de perda de função no gene YAP1 foram encontradas em algumas famílias, e esses membros da família têm grandes malformações oculares e podem ser acompanhados por outras características, como surdez, lábio leporino e fenda palatina, deficiência intelectual e doença renal. doença.
Com o avanço da ciência, YAP1 e seu papel na via de sinalização Hippo tornaram-se tópicos de pesquisa cada vez mais quentes. No futuro, pode haver mais inovações terapêuticas visando YAP1. Isso levará a novas maneiras de combater o câncer?
