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De ratos a humanos: como o Reelin afeta a evolução e a estrutura do cérebro?
Reelin é uma glicoproteína gigante secretada da matriz extracelular codificada pelo gene RELN, que regula principalmente a migração e o posicionamento dos neurônios no cérebro em desenvolvimento, controlando as interações célula-célula. Além de seu papel importante no desenvolvimento inicial, a Reelin continua desempenhando um papel no cérebro adulto. Ele regula a plasticidade sináptica aumentando a indução e a manutenção da potenciação de longo prazo e estimula o desenvolvimento de dendritos e espinhos dendríticos no hipocampo, ao mesmo tempo em que regula a migração contínua de neuroblastos gerados em locais de neurogênese adulta. Além disso, a Reelin também está presente em diversas partes do corpo, como fígado, tireoide, glândulas suprarrenais, e desempenha um papel potencial na causa de algumas doenças neurológicas.
A expressão da Reelin é significativamente reduzida na esquizofrenia e no transtorno bipolar, mas a razão para essa observação permanece obscura porque estudos mostraram que os próprios medicamentos psiquiátricos podem afetar a expressão da Reelin.
Em camundongos, descobriu-se que a ausência completa de Reelin resulta em um tipo de disgiria cerebral, e o Reelin pode desempenhar um papel em uma variedade de condições, incluindo doença de Alzheimer, epilepsia do lobo temporal e autismo. O nome Reelin vem do andar anormal dos camundongos "reeler", que não apresentavam essa proteína cerebral e eram homozigotos para uma mutação no gene RELN.
A descoberta de Reelin
Estudo mostra que camundongos mutantes fornecem insights sobre os mecanismos moleculares do desenvolvimento do sistema nervoso central. Inicialmente, os cientistas identificaram aleatoriamente alguns ratos com dificuldades de movimento observando seu comportamento motor e deram a eles nomes descritivos, como "reeler" e "weaver". O camundongo "reeler" foi descrito pela primeira vez por D.S. Falconer na Universidade de Edimburgo em 1951, após uma mutação repentina que surgiu na linhagem de camundongos em 1948. Estudos histopatológicos subsequentes revelaram que o cerebelo dos camundongos reeler estava significativamente compactado e a estrutura hierárquica normal de várias regiões do cérebro estava interrompida.
Na década de 1970, a descoberta de reversões de camadas celulares no neocórtex do camundongo atraiu ainda mais atenção para a mutação Reeler. Em 1994, um novo alelo reeler foi obtido por mutagênese insercional, que foi o primeiro marcador molecular a localizar o gene RELN no cromossomo 7q22 e foi posteriormente clonado e identificado. Cientistas japoneses da Universidade Médica de Kochi conseguiram gerar anticorpos contra extratos cerebrais normais de camundongos reeler. Esses anticorpos foram posteriormente chamados de CR-50 e reagiram especificamente com neurônios Cajal-Retzius, cujo papel funcional permaneceu obscuro até então.
Distribuição e secreção de Reelin nos tecidos
Estudos demonstraram que a reelina está ausente das vesículas sinápticas e é secretada pela via secretora constante e armazenada nas vesículas secretoras do Golgi. A taxa de liberação de Reelin não é regulada pela despolarização, mas depende estritamente de sua taxa de síntese. Durante o desenvolvimento do cérebro, a Reelin é secretada principalmente pelas células de Cajal-Retzius e outras células semelhantes no córtex cerebral e no hipocampo.
A síntese de reelina atinge o pico após o nascimento e diminui rapidamente à medida que o bebê cresce, com a expressão se tornando mais difusa. No cérebro adulto, a Reelin é expressa principalmente por interneurônios GABAérgicos no córtex e neurônios glutamatérgicos no cerebelo, e sua função também muda com a idade.
Estrutura e função de Reelin
As funções relacionadas à Reelin têm importância importante na evolução do cérebro. Sua estrutura é composta por 3461 aminoácidos e possui atividade de serina protease. Entre eles, 65 éxons abrangem aproximadamente 450 kb, e dois locais de início de transcrição e dois locais de poliadenilação foram identificados na estrutura do gene. As principais funções da Reelin incluem a regulação do desenvolvimento cortical e do posicionamento neuronal, o que é crucial tanto no estágio embrionário quanto na idade adulta.
Significado evolutivo
A interação Reelin-DAB1 pode desempenhar um papel fundamental na evolução estrutural do córtex. Estudos mostraram que, à medida que o córtex se torna mais complexo, a expressão de Reelin aumenta. A reelina está presente no telencéfalo em todos os vertebrados estudados, mas seu padrão de expressão varia muito.
Várias descobertas mostraram a importância da Reelin na estrutura do cérebro, especialmente à medida que o cérebro humano evolui. O papel da Reelin não é apenas no período de desenvolvimento, mas também é a base do funcionamento normal do cérebro humano hoje. Tudo isso nos levou a estudar mais profundamente o papel da Reelin na função cognitiva e na saúde mental para explorar o significado evolutivo e os mecanismos subjacentes à estrutura do cérebro.
Qual é o papel da Reelin na evolução do cérebro? Existem outros mecanismos não descobertos?
