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De reagentes a produtos: como cada etapa do processo de ciclização de radicais livres é controlada com precisão?
Na química orgânica, a ciclização de radicais livres é um importante processo de transformação que gera produtos cíclicos por meio de intermediários de radicais livres. O processo pode geralmente ser dividido em três etapas básicas: geração seletiva de radicais livres, ciclização de radicais livres e conversão dos radicais livres ciclizados em produtos finais. Nessas reações de ciclização, como controlar a taxa e a seletividade de cada etapa continua sendo um tópico de pesquisa que tem recebido ampla atenção.
Introdução à reação de ciclização de radicais livres
Reações de ciclização de radicais livres geralmente produzem produtos monocíclicos ou policíclicos. Como são mudanças dentro da molécula, a rapidez e a seletividade da reação são frequentemente muito óbvias. A geração seletiva de radicais livres dessas reações pode ser alcançada em átomos de carbono aos quais uma variedade de grupos funcionais estão ligados. Uma grande variedade de reagentes é usada, e essas reações geralmente são realizadas em condições suaves com alta tolerância para grupos funcionais.
A natureza inerentemente descarregada dos intermediários radicais livres significa que essas condições de reação tendem a ser suaves e permitem o uso de uma variedade de solventes diferentes.
A etapa de ciclização de radicais livres geralmente envolve o ataque de radicais livres em ligações múltiplas. Após essa etapa ser concluída, os radicais livres ciclizados gerados serão consumidos por meio da ação de scavengers, processos de fragmentação ou reações de transferência de elétrons. Anéis de cinco e seis membros são os produtos mais comuns desse tipo de reação, enquanto a formação de anéis pequenos e grandes é relativamente rara. A ciclização eficaz dos radicais livres requer que três condições sejam atendidas: deve haver um método para gerar radicais livres seletivamente, a taxa de ciclização deve ser mais rápida do que a captura dos radicais livres gerados inicialmente e todas as etapas devem ser mais rápidas do que as reações colaterais indesejáveis, como como radical livre Recombina ou reage com um solvente.
Mecanismo e Estereoquímica
Mecanismo convencional
Devido à existência de múltiplos agentes geradores e capturadores de radicais livres, não é realista identificar um único mecanismo dominante. Entretanto, uma vez que o radical livre é gerado, ele pode reagir com múltiplas ligações de maneira intramolecular para formar intermediários radicais ciclizados. Essas reações podem ser divididas em ataques de "loop externo" e "loop interno":
O ataque do anel exo significa que o radical livre está fora do anel após a reação, enquanto o ataque do anel endo significa que o radical livre está dentro do anel recém-formado.
Em muitos casos, a ciclização exocíclica é favorecida em relação à ciclização endocíclica. A presença de radicais pode afetar a estabilidade desses estados de transição, o que por sua vez pode ter um impacto profundo na seletividade do local da reação. Tomando como exemplo o grupo de carbono de posição 2, ele pode promover o fechamento do anel 6-endo, enquanto os grupos de carbono de posição 1,2, 1,3 e 1,4 são mais propícios ao fechamento do anel 5- anel exo.
Estereosseletividade
A estereosseletividade das ciclizações de radicais livres é frequentemente muito alta e depende principalmente do estado de transição durante a reação. Para melhorar a estereosseletividade da reação, o substituinte pode ser colocado na posição de quase equilíbrio do estado de transição para obter produtos cis ou trans. Para substratos contendo centros estereogênicos, a estereosseletividade entre radicais livres e ligações múltiplas também pode ser bastante óbvia.
Âmbito e limitações
Métodos de geração de radicais livres
O uso de hidretos metálicos (como hidretos de estanho, silício e mercúrio) para gerar radicais livres é um método comum, mas a principal limitação desse método é que os radicais livres gerados inicialmente podem ser reduzidos. O algoritmo de fragmentação evita esse problema incorporando o reagente de bloqueio no substrato. Enquanto isso, o método de transferência de átomo utiliza o processo de transferência de um átomo de um material inicial terciário para um radical cíclico. Esses métodos normalmente usam pequenas quantidades de reagentes fracos, prevenindo efetivamente os problemas causados pelo uso de agentes redutores fortes.
Tamanho do anel
De modo geral, não é fácil gerar pequenos anéis por meio da ciclização de radicais livres. No entanto, a formação de pequenos anéis é possível se o radical ciclizado puder ser capturado antes de ser reaberto. Além disso, a ciclização de radicais livres também pode gerar anéis policíclicos e macrocíclicos, e a seletividade e o rendimento dos anéis nesses processos podem ser controlados.
Comparação com outros métodos
Comparado à ciclização catiônica, que geralmente é controle termodinâmico. As ciclizações de radicais livres são geralmente muito mais rápidas que as ciclizações aniônicas e evitam reações colaterais de eliminação β. Entretanto, em comparação com esses métodos, a principal limitação da ciclização de radicais livres está em suas potenciais reações colaterais.
Condições e procedimentos experimentais
Condições típicasAs reações de radicais livres devem ser realizadas sob uma atmosfera inerte porque o oxigênio molecular é um radical tripleto e interferirá nos intermediários dos radicais livres. Como as taxas relativas de múltiplos processos têm um impacto significativo na reação, as concentrações precisam ser cuidadosamente ajustadas para otimizar as condições de reação. A reação geralmente é realizada em um solvente com alta energia de dissociação de ligação, como benzeno, metanol ou trifluoreto de fenila. Mesmo a reação em condições aquosas é aceitável porque a ligação O-H da água tem uma forte energia de dissociação de ligação.
Programa de exemplo
Um procedimento típico é refluir uma mistura de bromoformato, AIBN e hidreto trioctilestanoso em benzeno seco por uma hora e então isolar o produto desejado por cromatografia. Essa reação pode sintetizar o composto alvo com alto rendimento.
Os processos de ciclização de radicais livres demonstram um controle primoroso sobre as reações químicas, e é fascinante entender como eles alcançam tamanha seletividade e eficiência no nível microscópico.
