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Os gêmeos misteriosos do GAD: por que o GAD65 e o GAD67 são tão diferentes?
Em mamíferos, duas proteínas homólogas da glutamato descarboxilase (GAD), GAD65 e GAD67, têm funções semelhantes, mas apresentam diferenças significativas na estrutura e nos efeitos fisiológicos. Essas duas enzimas são expressas nas células beta do cérebro e do pâncreas e são responsáveis por catalisar a conversão do glutamato em ácido gama-aminobutírico (GABA), um processo crítico para a neurotransmissão e diversas funções fisiológicas. No entanto, o que exatamente faz com que essas duas proteínas homólogas sigam caminhos fisiológicos diferentes?
Acredita-se que os dois homólogos do GAD desempenhem funções diferentes em diferentes partes da célula e em diferentes estágios de desenvolvimento.
Estrutura e mecanismo
As estruturas de GAD65 e GAD67 são ambas estruturas homodíméricas e contêm três regiões estruturais principais: região de ligação a PLP, regiões C-terminal e N-terminal. PLP (fosfato de piridoxal) é essencial para a atividade catalítica de ambas as enzimas. Esta reação é geralmente impulsionada pela formação de sais de Schiff e pela dopagem de múltiplos resíduos de aminoácidos. Para o GAD67, seu sítio ativo está na interface interativa entre as duas cadeias, que desempenha um papel fundamental na manutenção de sua função.A estrutura de anel flexível do GAD65 estimula a liberação de PLP durante o transporte, levando à autoinativação. Esse fenômeno não ocorre no GAD67.
Regulamentação do GAD65 e GAD67
Embora exista uma considerável semelhança de sequência entre os dois genes, GAD65 e GAD67 têm funções completamente diferentes no corpo. A síntese de GABA pelo GAD67 é necessária para a atividade neuronal, enquanto o GAD65 se concentra na produção de GABA necessária para a neurotransmissão. Além disso, o GAD67 está distribuído uniformemente nas células, enquanto o GAD65 está concentrado principalmente nas terminações nervosas.A síntese e regulação de GAD67 e GAD65 são afetadas pelo estágio de desenvolvimento e pelo microambiente celular.
Papel no sistema nervoso
Essas duas proteínas homólogas de GAD podem ser encontradas em todos os tipos de sinapses, incluindo estruturas sinápticas dendrito-dendrito, axônio-soma e axônio-dendrito. Evidências preliminares mostram que o GAD65 é dominante nos sistemas visual e neuroendócrino, enquanto o GAD67 é mais abundante em neurônios continuamente ativos.Papel na patologia
Nos últimos anos, estudos descobriram que GAD65 e GAD67 apresentam uma regulação negativa significativa nos cérebros de pacientes com autismo. Ao comparar amostras cerebrais de autismo com controles, descobriu-se que a expressão de GAD65 e GAD67 estava reduzida em uma média de 50% e 40% no lobo cefálico lateral e no córtex cerebelar, respectivamente. Estas alterações podem afetar significativamente as capacidades cognitivas e motoras das pessoas com autismo.Esses estudos sugerem a importância do GAD no neurodesenvolvimento e nos distúrbios neuropsiquiátricos e exigem mais pesquisas sobre essas enzimas.
Conclusão
Embora GAD65 e GAD67 sejam enzimas importantes para a produção de GABA, elas exibem funções biológicas e mecanismos reguladores completamente diferentes. Isto não ocorre apenas na fisiologia normal, mas também fornece uma perspectiva potencial de pesquisa para revelar a correlação com várias doenças neuropsiquiátricas. Uma melhor compreensão de como essas moléculas interagem e como se comportam em diferentes condições patológicas poderá abrir caminho para o desenvolvimento de novos tratamentos.Isso significa que explorar o potencial desses gêmeos misteriosos nos ajudará a desvendar os mistérios de inúmeras doenças?
