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Como as bactérias sobrevivem dentro de um hospedeiro? Desvendando o mistério das vias de endocitose e secreção!
No mundo microscópico, a interação entre bactérias e seus hospedeiros é cheia de complexidades e desafios. Para sobreviver no hospedeiro, as bactérias patogênicas secretam uma série de proteínas chamadas "proteínas efetoras", principalmente através de três sistemas de secreção diferentes: sistema de secreção tipo 3 (T3SS) e sistema de secreção tipo 4 (T4SS e sistema de secreção tipo VI (). T6SS). Estas proteínas efectoras não só ajudam as bactérias a invadir os tecidos do hospedeiro, mas também suprimem a resposta imunitária do hospedeiro e fornecem o suporte necessário para a sobrevivência bacteriana.
Algumas bactérias injetam apenas um punhado de proteínas efetoras, enquanto outras podem injetar dezenas ou até centenas.
Por exemplo, se uma bactéria causadora da peste, como a Yersinia pestis, perder o seu T3SS, a sua patogenicidade é completamente perdida, mesmo que entre diretamente na corrente sanguínea. Neste processo, os microrganismos Gram-negativos também podem utilizar vesículas da membrana externa bacteriana para transportar proteínas efetoras e fatores patogênicos através da via de transporte das vesículas da membrana, alterando assim o ambiente ou atacando células-alvo, como na interface entre o hospedeiro e o patógeno.
Diversidade de proteínas efetoras
Sabe-se que muitas bactérias patogênicas secretam proteínas efetoras, mas para a maioria das espécies, o número exato permanece desconhecido. À medida que os genomas dos patógenos são sequenciados, as proteínas efetoras podem ser previstas com base na similaridade da sequência proteica, mas tais previsões nem sempre são precisas. Além disso, é difícil prever experimentalmente se uma proteína efetora prevista é realmente secretada na célula hospedeira porque a quantidade de cada proteína efetora é geralmente muito pequena.
Por exemplo, Tobe et al. (2006) previram mais de 60 proteínas efetoras para E. coli patogênica, mas só conseguiram demonstrar que 39 delas poderiam ser secretadas em células Caco-2 humanas.
Mesmo dentro da mesma espécie bacteriana, cepas diferentes costumam ter repertórios diferentes de proteínas efetoras. Por exemplo, na bactéria fitopatogênica Pseudomonas syringae, 14 proteínas efetoras foram encontradas em uma cepa, mas mais de 150 proteínas efetoras foram encontradas em múltiplas cepas diferentes.
Mecanismo de ação
Dada a diversidade de proteínas efetoras, elas têm efeitos variados em vários processos intracelulares. Algumas proteínas efetoras T3SS de E. coli patogênica, Shigella, Salmonella e Yersinia regulam a dinâmica do citoesqueleto, auxiliam na fixação ou invasão da própria bactéria, previnem a fagocitose, regulam as vias apoptóticas e manipulam as respostas imunes do hospedeiro.
Por exemplo, os fagócitos podem reconhecer e “comer” bactérias, mas Yersinia bloqueia a fagocitose transportando proteínas efetoras que inibem a disposição do citoesqueleto.
Durante a endocitose, certas bactérias como Salmonella e Shigella entram na célula hospedeira e sobrevivem. Salmonella manipula a via endolisossomal para criar um vacúolo contendo Salmonella (SCV), que é crítico para sua sobrevivência interna. À medida que os SCVs amadurecem, eles se movem para o centro organizador de microtúbulos (MTOC) e dependem das proteínas efetoras T3SS SseF e SseG para gerar estruturas filamentosas iniciadas por Salmonella (Sif). Em contraste, Shigella dissolve rapidamente seus vacúolos através da ação das proteínas efetoras T3SS IpaB e C.
Escape imunológico
Muitas bactérias patogênicas também desenvolveram mecanismos para evitar a resposta imunológica do hospedeiro. Tomando como exemplo EPEC/EHEC, sua proteína efetora EspG pode reduzir a secreção de interleucina-8 (IL-8), afetando assim o sistema imunológico do hospedeiro. EspG funciona como uma proteína ativadora de Rab GTPase (Rab-GAP), prendendo Rab-GTPases em um estado inativo ligado ao PIB, reduzindo assim o processo de transporte corporal basal com alto retículo endoplasmático.
Além disso, as bactérias patogênicas também têm a capacidade de prevenir a apoptose das células hospedeiras, mantendo assim seu ambiente de vida.
Por exemplo, as proteínas efetoras EPEC/EHEC NleH e NleF previnem a apoptose, e as proteínas efetoras Shigella IpgD e OspG previnem a apoptose fosforilando e estabilizando a proteína MDM2. Salmonella inibe a apoptose da célula hospedeira e ativa sinais de sobrevivência de uma maneira que depende das proteínas efetoras AvrA e SopB.
O impacto da resposta imunológica
As células humanas podem reconhecer padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs). Quando as bactérias se ligam a esses receptores, as vias de transdução de sinal, como as vias NF-kB e MAPK, são iniciadas, o que faz com que as células liberem citocinas e regulem o fator de resposta imune. Muitas proteínas efetoras bacterianas influenciam a sinalização de NF-kB. Por exemplo, as proteínas efetoras EPEC/EHEC NleE, NleB, NleC, NleH e Tir são proteínas efetoras imunossupressoras que têm como alvo principalmente proteínas na via de sinalização NF-kB.
Foi demonstrado que NleC cliva o par NF-kB p65, inibindo assim a produção de IL-8.
Com o aprofundamento da pesquisa sobre proteínas efetoras bacterianas, os cientistas também propuseram muitos bancos de dados relacionados e recursos on-line para auxiliar na previsão e análise funcional de proteínas efetoras bacterianas.
À medida que estes processos microscópicos são gradualmente revelados, não podemos deixar de pensar: neste jogo de longo prazo entre hospedeiros e agentes patogénicos, como podem os humanos continuar a melhorar os seus mecanismos de defesa para lidar com possíveis desafios patogénicos no futuro?
