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O equilíbrio entre morte e vida: como Daxx desempenha papéis duplos de anti-apoptose e pró-apoptose nas células?
No mundo da biologia celular, as proteínas muitas vezes desempenham mais do que papéis superficiais. A proteína 6 associada à morte (Daxx) é um exemplo típico que pode mover-se livremente entre anti-apoptótico e pró-apoptótico. Daxx é codificado pelo gene DAXX, uma proteína que desempenha um papel fundamental na regulação da morte e do crescimento celular.
Função e estrutura do Daxx
Daxx é uma proteína multifuncional originalmente descoberta por sua interação citoplasmática com o clássico receptor de morte Fas. Daxx não existe apenas no núcleo e no citoplasma, mas também está associado à heterocromatina e aos corpos nucleares da leucemia eritrocítica (PML-NBs) e acredita-se que desempenhe um papel importante em múltiplos processos nucleares, como a transcrição e a regulação do ciclo celular.
Daxx, como acompanhante de histonas específico para H3.3, pode interagir com dímeros H3.3/H4 e mostra sua diversidade intracelular através de diferentes localizações e funções intracelulares.
Funções principais do Daxx
O papel do Daxx no núcleo é bastante complexo. Quando o PML-NB está ausente ou interrompido, o Daxx é relocalizado e a morte celular programada não ocorre. Esta interação foi observada após tratamento de células nas quais o PML-NB foi interrompido, com Daxx relocalizando para PML-NB. Durante a fase S do ciclo celular, Daxx colocaliza-se com ATRX (um componente da heterocromatina centromérica).
Estudos demonstraram que a deficiência de Daxx leva à disfunção da fase S e à formação de células binucleadas, o que comprova a necessidade de Daxx na proliferação celular.
Daxx e apoptose no citoplasma
Quando os receptores Fas são estimulados, o Daxx move-se do núcleo para o citoplasma. Este processo está relacionado com a quebra da glicose, que gera espécies reativas de oxigênio (ROS), que por sua vez induz a relocalização do Daxx. Além disso, a entrada do Daxx no citoplasma também pode depender do mecanismo de transporte do CRM1, que está relacionado à fosforilação.
O papel de Daxx na apoptose
Apoptose induzida por Fas
Daxx é ativado após estimulação Fas e está envolvido na ativação da via c-JUN-N-terminal quinase (JNK), que normalmente regula a morte celular induzida por estresse. É importante notar que Daxx não ativa diretamente o JNK, mas sim a JNK quinase ASK1 upstream.
Mecanismo de regulação do TGF-β
O TGF-β desempenha um papel importante em uma variedade de processos de desenvolvimento celular, incluindo crescimento, diferenciação, proliferação e morte celular. Daxx atua ligando-se ao terminal C do receptor TGF-β tipo II. Quando as células são tratadas com TGF-β, a quinase nuclear HIPK2 fosforila Daxx, ativando assim a via JNK e promovendo ainda mais o processo de apoptose.
Surpresa do efeito antiapoptótico
O duplo papel do Daxx é surpreendente porque não está apenas envolvido na pró-apoptose, mas também tem funções anti-apoptóticas. Durante o desenvolvimento embrionário, a ausência ou destruição de Daxx pode levar à letalidade precoce. Além disso, a eliminação do gene Daxx causou um aumento na taxa de apoptose de células-tronco embrionárias, o que fez os pesquisadores perceberem a importância do Daxx na sobrevivência celular.
Quando o Daxx se combina com a PML, a taxa de apoptose das células aumentará significativamente, indicando que as suas diferentes posições e funções nas células podem afetar o destino das células.
Outros recursos do Daxx
A expressão sistêmica de Daxx sugere que ele pode funcionar como um fator de transcrição. Embora não contenha nenhuma região de ligação ao DNA conhecida, Daxx pode interagir e inibir múltiplos fatores de transcrição, incluindo p53, p73 e NF-κB. Além disso, Daxx também pode interferir com o regulador da via TGF-β Smad4, ampliando ainda mais o escopo de suas funções biológicas.
A intersecção da morte e da vida, e os múltiplos papéis de Daxx neste processo, fazem-nos refletir sobre a complexidade da vida e o engenhoso desenho da regulação celular. Em pesquisas futuras, Daxx revelará mais mistérios do equilíbrio entre a vida e a morte?
