Language
Country/Area
No result found
A arte oculta do desenvolvimento de medicamentos: como criar medicamentos mais potentes por meio de análogos sintéticos?
O processo de desenvolvimento de medicamentos é como uma aventura, com constante exploração e correção, e, finalmente, avançando no caminho para liderar a saúde humana. Dentre esses esforços, a etapa H2L (Hit to Lead) desempenha um papel indispensável. Este é um processo de utilização de resultados preliminares de triagem de compostos por meio de um processo de otimização limitado para identificar possíveis compostos principais.
Todo o processo de descoberta de medicamentos geralmente segue as seguintes etapas: validação do alvo (TV) → desenvolvimento do ensaio → triagem de alto rendimento (HTS) → H2L (Hit to Lead) → otimização do composto líder (LO) → desenvolvimento pré-clínico → desenvolvimento clínico. No estágio H2L, depois que os compostos de triagem inicial são confirmados e avaliados, eles são expandidos para análogos sintéticos para aumentar o número de compostos candidatos eficazes.
Os compostos identificados na triagem primária geralmente têm afinidades de ligação na faixa micromolar (10-6 M) para alvos biológicos e, por meio da otimização limitada de H2L, as afinidades desses compostos são frequentemente. Pode ser aumentou em várias ordens de magnitude, atingindo a faixa nanomolar (10-9 M).
No estágio H2L, os compostos "hit" da triagem inicial precisam ser confirmados primeiro. Este processo inclui vários métodos importantes, como testes de confirmação, curvas dose-resposta, testes ortogonais, triagem secundária, etc. Esses testes ajudam os pesquisadores a determinar a eficácia de um composto e sua seletividade para um alvo biológico.
Um estudo mostra que para cada 5.000 compostos potenciais, apenas um entra com sucesso no desenvolvimento clínico e eventualmente se torna um medicamento aprovado.
Confirmação e Extensão
Uma vez que um “acerto” seja confirmado, a equipe selecionará vários novos aglomerados de compostos para exploração posterior com base nos resultados de vários testes. Os aglomerados de compostos ideais geralmente têm as seguintes características: alta afinidade pelo alvo (menos de 1 μM), seletividade para outros alvos, eficácia significativa em ensaios baseados em células e bons indicadores de semelhança com medicamentos. Em seguida, os pesquisadores começarão a sintetizar diferentes compostos semelhantes para entender suas relações estrutura-atividade (QSAR).
Durante a síntese de medicamentos, os químicos medicinais usam métodos de química combinatória, química de alto rendimento ou química orgânica clássica para sintetizar compostos relacionados.
Fase de otimização piloto
Entrando no estágio de otimização do composto principal, o objetivo é sintetizar compostos com maior potência, atividade fora do alvo reduzida e previsões farmacocinéticas in vivo razoáveis. Este processo de otimização é alcançado por meio da modificação química das estruturas “atingidas”, com base em informações estruturais obtidas a partir de relações estrutura-atividade (SAR) e projeto baseado em estrutura.
A equipe de pesquisa realizará testes experimentais em modelos animais e realizará análises ADMET (farmacocinética in vitro e in vivo) para confirmar a eficácia e a segurança dos compostos.
Melhores práticas
Para fins educacionais, a Federação Europeia de Química Medicinal e Biologia Química (EFMC) compartilha uma série de webinars, incluindo Melhores Práticas em Localização de Resultados e Estudos de Caso em Geração de Resultados.
Nesta aventura científica de busca pela inovação, o processo de sintetizar análogos não é apenas um desafio técnico, mas também uma missão importante para melhorar a saúde humana. Que artes ocultas estão esperando para serem descobertas no futuro design de medicamentos?
