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A dança secreta da descoberta de medicamentos: como encontrar a estrela do amanhã entre tantos compostos?
Hit to Lead (H2L) é um estágio importante na descoberta de novos medicamentos. Ele representa o processo de avaliação de pequenas moléculas selecionadas da triagem de alto rendimento (HTS). Série de etapas. Nesta fase, os pesquisadores confirmarão e realizarão uma otimização limitada dos compostos "atingidos" que foram inicialmente selecionados para encontrar possíveis compostos principais, que avançarão para a próxima etapa da descoberta de medicamentos: Otimização Principal (LO). Todo o processo de descoberta de medicamentos geralmente segue o seguinte caminho: validação de alvo (TV) → desenvolvimento de ensaio → triagem de alto rendimento (HTS) → hit to lead (H2L) → otimização do composto líder (LO) → desenvolvimento pré-clínico → desenvolvimento clínico.
Na fase de sucesso para liderança, os pesquisadores geralmente enfrentam uma tarefa desafiadora: apenas 5.000 compostos que entram na fase de descoberta de medicamentos e desenvolvimento pré-clínico têm o potencial de eventualmente se tornarem medicamentos aprovados.
Nesta fase, os primeiros passos são confirmar e avaliar os compostos iniciais rastreados pelo HTS. Essas validações normalmente incluem novos testes, curvas de dose-resposta, testes ortogonais e testes funcionais baseados em células. Por meio desses métodos, os pesquisadores podem garantir que os compostos selecionados sejam ativos e reproduzíveis contra alvos biológicos específicos.
Normalmente, esses compostos de triagem inicial exibem afinidades de ligação aos seus alvos biológicos na faixa de concentração micromolar e, após otimização limitada de H2L, essas afinidades podem frequentemente ser melhoradas para a faixa nanomolar.
Com o processo de "confirmação de greve" concluído, o próximo passo é a "expansão da greve". Neste ponto, a equipe de pesquisa selecionará vários grupos de compostos com base nas características confirmadas dos compostos que mostram alta afinidade, seletividade e eficácia. Os aglomerados de compostos ideais também geralmente requerem propriedades semelhantes às de medicamentos, ligação baixa a moderada à albumina sérica humana e baixa interferência com enzimas P450 e glicoproteína P.
Entre os compostos selecionados, a ênfase será colocada na viabilidade sintética, na estabilidade do composto e no seu desempenho em modelos animais, que são elementos essenciais no processo de descoberta de novos fármacos.
Após a fase H2L, os pesquisadores selecionam de três a seis séries de compostos para uma exploração mais aprofundada, incluindo testes quantitativos de relação estrutura-atividade (QSAR). Esta fase se concentra no desenvolvimento de compostos principais com atividade melhorada, efeitos colaterais reduzidos e farmacocinética adequada. Isso significa que a estrutura do composto será ajustada no nível molecular com base no conhecimento existente das relações estrutura-atividade.
Neste estágio, os pesquisadores não só precisam confiar em estratégias de otimização química, mas também conduzir testes experimentais em modelos de eficácia animal. Tais medidas podem garantir a viabilidade e eficácia do medicamento final em aplicações clínicas.
Boas práticas são essenciais durante o processo de descoberta de medicamentos, especialmente no estágio H2L. Para fins educacionais, a Federação Europeia de Química Medicinal e Biologia Química (EFMC) compartilhou uma série de webinars, incluindo “Melhores práticas em descoberta de resultados” e “Estudos de caso em geração de resultados”.
Com o avanço da ciência e da tecnologia, os meios de triagem e otimização de compostos se tornarão cada vez mais diversos, e poderemos testemunhar mudanças revolucionárias na descoberta de medicamentos nos próximos anos. Mas nesse processo aparentemente certo, quantos desafios ocultos ainda estão esperando que os superemos?
