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O poder oculto dos fatores de crescimento: como fazer o RTK desencadear uma reação em cadeia de sinalização celular?
Receptores Tirosina Quinases (RTKs) são receptores de alta afinidade na superfície celular, responsáveis por receber uma variedade de fatores de crescimento peptídicos, citocinas e hormônios. De acordo com pesquisas sobre o genoma humano, foram identificados 90 genes únicos de tirosina quinase, 58 dos quais codificam receptores de tirosina quinases. Os RTKs não são apenas reguladores chave dos processos celulares normais, mas também desempenham um papel importante no desenvolvimento e progressão de vários tipos de cancro.
A mutação dos receptores tirosina quinases pode levar à ativação de reações em cadeia de sinalização e ter múltiplos efeitos na expressão proteica.
Estrutura e função dos RTKs
A maioria dos RTKs são receptores de subunidade única, mas alguns receptores existem em complexos multiméricos, como no receptor de insulina, que forma um dímero ligado por dissulfeto na presença de insulina. Cada monómero possui uma região transmembranar hidrofóbica que consiste em 25 a 38 aminoácidos, bem como uma região N-terminal extracelular e uma região C-terminal intracelular. A região extracelular N-terminal contém uma variedade de elementos conservados, tais como regiões semelhantes a imunoglobulina (Ig) ou regiões semelhantes a fator de crescimento epidérmico (EGF), e essas características são exclusivas de cada subfamília RTK.
A região C-terminal intracelular apresenta a maior conservação e contém a região catalítica responsável pela atividade da quinase, que permite ao receptor catalisar sua própria autofosforilação e fosforilação da tirosina de substratos RTK a jusante.
Mecanismo de transdução de sinal
Quando os fatores de crescimento se ligam ao domínio extracelular dos RTKs, eles desencadeiam a dimerização dos RTKs adjacentes e ativam rapidamente o domínio quinase citoplasmático da proteína. Neste ponto, o próprio receptor se tornará o primeiro substrato da rede de quinase e sofrerá autofosforilação. Esta fosforilação altera a estrutura do receptor, fornecendo locais de ligação para outras proteínas contendo domínios de homologia 2 de Src (SH2) e de ligação a fosfotirosina (PTB), iniciando assim várias vias de transdução de sinal.
A ativação de RTKs pode iniciar múltiplas vias de transdução de sinal simultaneamente, o que os torna cruciais na regulação da proliferação celular, diferenciação e outros processos.
Diferenças na família RTK
Os RTKs podem ser divididos em múltiplas famílias, incluindo receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), receptor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR) e receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR). Por exemplo, a sinalização insuficiente da família EGFR leva ao desenvolvimento de doenças neurodegenerativas, enquanto a sinalização excessiva do EGFR leva à formação de uma variedade de tumores sólidos.
O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é um fator importante que promove a proliferação de células endoteliais e a permeabilidade vascular, e seu receptor VEGFR medeia quase todas as respostas celulares conhecidas que interagem com o VEGF.
Mecanismo regulatório do RTK
As vias de sinalização do receptor tirosina quinase são estritamente reguladas por múltiplos mecanismos de feedback positivo. Como os RTKs coordenam inúmeras funções celulares, a sinalização excessiva ou insuficiente pode levar a disfunções celulares graves, como câncer e fibrose. As proteínas tirosina fosfatases (PTPs) podem encerrar a transmissão do sinal desfosforilando os RTKs ativados, e alguns PTPs podem regular positivamente a transdução de sinal e promover a proliferação celular.
A herstatina é um autoinibidor que pode interferir na função do receptor da família ErbB, reduzindo assim a proliferação celular e a atividade de sinalização.
RTK na terapia medicamentosa
Devido ao seu importante papel em uma variedade de anormalidades celulares, incluindo câncer, doenças degenerativas e doenças cardiovasculares, os RTKs tornaram-se alvos ideais para terapia medicamentosa. A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou vários medicamentos anticâncer direcionados aos RTKs, como o Herceptin, que se liga à região extracelular dos RTKs e é usado para tratar o câncer de mama com superexpressão de HER2.
Como podemos usar as propriedades desses receptores para desenvolver opções de tratamento mais direcionadas e eficazes para melhorar os tratamentos existentes contra o câncer?
