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A magia da sinalização celular: por que os receptores tirosina quinases são uma chave potencial para o câncer.
No campo da biologia celular, os receptores tirosina quinases (RTKs) são considerados receptores de superfície celular de alta afinidade para muitos fatores de crescimento polipeptídicos, citocinas e hormônios. Dos 90 genes exclusivos de tirosina quinase encontrados no genoma humano, 58 codificam proteínas receptoras de tirosina quinase. Esses receptores desempenham papéis importantes na regulação dos processos celulares normais e também desempenham papéis importantes no desenvolvimento e na progressão de muitos tipos de câncer.
As tirosina quinases receptoras são ativadas pela dimerização e apresentação de substrato e fazem parte de uma família maior de proteínas tirosina quinases que incluem proteínas tirosina quinase receptoras com domínios transmembrana e tirosina quinase não receptoras sem um domínio transmembrana. Os RTKs, incluindo os receptores EGF e NGF, foram descobertos pela primeira vez na década de 1960, mas sua classificação não foi esclarecida até a década de 1970.Mutações em receptores tirosina quinases desencadeiam uma série de cascatas de sinalização com múltiplos efeitos na expressão de proteínas.
Estrutura do receptor
A maioria dos RTKs são receptores de subunidade única, mas alguns existem como multímeros, como o dímero ligado por dissulfeto formado pelo receptor de insulina na presença de hormônio (insulina). Cada monômero tem um domínio transmembrana hidrofóbico que consiste em 25 a 38 aminoácidos, uma região N-terminal extracelular rica em elementos conservados e uma região C-terminal interna. Esses domínios contêm principalmente locais de ligação de ligantes que se ligam a fatores de crescimento ou hormônios específicos.
Após o receptor ativado ser ativado na região catalítica de sua região C-terminal interna, ele sofrerá autofosforilação, induzindo assim a transdução de sinal a jusante.
Transdução de sinal
Quando os fatores de crescimento se ligam ao domínio extracelular do RTK, eles desencadeiam a dimerização do receptor, que ativa rapidamente sua atividade de tirosina quinase no citoplasma. Esse processo direciona a autofosforilação em resíduos de tirosina específicos dentro do receptor. Essa fosforilação altera a estrutura do receptor, formando diferentes proteínas que podem se ligar e iniciar vias de transdução de sinal, transmitindo sinais para o interior da célula.
A ativação do RTK não está relacionada apenas à proliferação celular, mas também envolve a sobrevivência celular e auxilia na comunicação entre as células.
Família de receptores de tirosina quinase
Os receptores tirosina quinases podem ser divididos em várias famílias principais, incluindo a família de receptores do fator de crescimento epidérmico (EGFR), a família de receptores do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR) e a família de receptores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR). Essas diferentes famílias de RTKs regulam diferentes processos biológicos e também estão intimamente relacionadas à progressão de diversas doenças.
Família de receptores do fator de crescimento epidérmico
Assim como os membros da família EGFR, esses receptores desempenham um papel fundamental no desenvolvimento de uma variedade de cânceres humanos. A sinalização excessiva de EGFR tem sido associada ao desenvolvimento de vários tumores sólidos, enfatizando ainda mais a importância dos RTKs no câncer.
Família de receptores do fator de crescimento de fibroblastos
Os membros desta família têm amplas propriedades de ligação a ligantes e sua ativação não apenas promove a proliferação celular, mas também está envolvida nos processos de formação e reparo de tecidos.
Potencial terapêutico
Os receptores tirosina quinases tornaram-se alvos atraentes para terapia medicamentosa devido à sua importância em uma variedade de anormalidades celulares, como o câncer. Atualmente, muitos medicamentos que têm como alvo as tirosina quinases receptoras foram aprovados, como os anticorpos Herceptin que têm como alvo a superexpressão de HER2, o que pode interferir efetivamente nos sinais de proliferação de células tumorais.
Esta não é apenas uma maneira de tratar o câncer, mas também uma exploração aprofundada da regulação da sinalização celular.
No entanto, apesar do papel importante dos RTKs na medicina, a comunidade de pesquisa ainda enfrenta muitos desafios, como resistência a medicamentos e tratamento personalizado para grupos específicos de pacientes. Como isso afetará a direção do futuro tratamento e pesquisa do câncer e trará mais esperança à saúde humana?
