Language
Country/Area
No result found
Por que o RAGE é chamado de “receptor de reconhecimento de padrões”? Quais superpoderes ele tem?
RAGE (receptor para produtos finais de glicação avançada) é um receptor transmembrana de 35 quilodaltons que pertence à superfamília das imunoglobulinas e foi descrito pela primeira vez em 1992 por Neeper et al. O receptor recebeu esse nome por sua capacidade de se ligar a produtos finais de glicação avançada (AGEs), que são glicoproteínas modificadas não enzimaticamente pela reação de Maillard. O RAGE é frequentemente chamado de receptor de reconhecimento de padrões devido à sua função inflamatória na imunidade inata e à sua capacidade de detectar uma classe de ligantes por meio de um motivo estrutural comum.
O RAGE pode se ligar a uma variedade de ligantes, o que faz com que desempenhe um papel importante nas respostas imunológicas e inflamatórias.
Além disso, o RAGE pode se ligar a outro ligante agonista, a proteína do grupo de alta mobilidade B1 (HMGB1). HMGB1 é uma proteína intracelular de ligação ao DNA que é essencial para a remodelação do ribossomo e pode ser liberada passivamente por células necróticas ou por secreção ativa por macrófagos, células assassinas naturais e células dendríticas. Acredita-se que a interação do RAGE com seus ligantes leve à ativação de genes pró-inflamatórios. Devido aos níveis elevados de ligantes RAGE no diabetes e em outras doenças crônicas, acredita-se que esse receptor desempenhe um papel patogênico em doenças inflamatórias que vão desde complicações diabéticas até a doença de Alzheimer e até mesmo certos tumores.
Diferentes isoformas de RAGE podem ter potencial para fornecer estratégias terapêuticas, especialmente em condições que envolvem inflamação crônica.
Isoformas da proteína RAGE, frequentemente chamadas de RAGE solúvel ou sRAGE, não possuem os domínios transmembrana e de sinalização e podem antagonizar os efeitos deletérios do receptor de comprimento total, atraindo muita atenção para o desenvolvimento de terapias para doenças relacionadas a RAGE. O gene RAGE está localizado na região do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) III do cromossomo 6 e consiste em 11 exons e 10 íntrons. O comprimento do gene é de cerca de 1400 pares de empilhamento (pb), incluindo parte das regiões promotoras sobrepostas do gene PBX2.
As características estruturais do RAGE resultam em duas formas principais: ligado à membrana (mRAGE) e solúvel (sRAGE). A forma ligada à membrana do RAGE consiste em três componentes principais: uma região extracelular que consiste em três domínios semelhantes à imunoglobulina (incluindo um domínio variável do tipo V e dois domínios constantes do tipo C); regiões de membrana e regiões intracelulares que são críticas para transdução de sinal. Em contraste, o RAGE solúvel contém apenas o domínio extracelular e não possui os domínios transmembrana e intracelular.
As características estruturais do mRAGE são essenciais para a ativação das vias de estresse oxidativo e inflamatório, enquanto o sRAGE desempenha um papel protetor ao inibir essas vias.
O RAGE ligado à membrana (mRAGE) funciona como um receptor celular que ativa vias de estresse oxidativo e inflamatório após a ligação do ligante. Isso permite que ele esteja envolvido em diversas condições patológicas, como diabetes, doenças neurodegenerativas e doenças cardiovasculares. O RAGE solúvel (sRAGE) atua como um receptor chamariz que circula na corrente sanguínea e se liga aos ligantes do RAGE, impedindo-os de ativar o RAGE ligado à membrana. Acredita-se que níveis elevados de sRAGE desempenhem um papel protetor em doenças inflamatórias.
Acredita-se que o equilíbrio entre os níveis de mRAGE e sRAGE influencia o resultado da doença, com o excesso de mRAGE frequentemente associado à inflamação e à progressão da doença.
Com base em sua estrutura e função únicas, o RAGE se tornou um alvo potencial para o tratamento de doenças relacionadas à inflamação crônica. Inibidores que impedem a ligação do ligante ao domínio V foram investigados para reduzir a sinalização inflamatória posterior; enquanto terapias que visam o domínio intracelular se concentram em interromper a sinalização intracelular. Além disso, aumentar os níveis de sRAGE pode servir como uma estratégia eficaz para neutralizar ligantes pró-inflamatórios e limitar sua interação com mRAGE.
Os diversos ligantes de RAGE incluem AGE, HMGB1 e várias proteínas S100. As interações desses ligantes desencadeiam uma série de vias de transdução de sinal a jusante, que são elos importantes no desenvolvimento de doenças inflamatórias e metabólicas crônicas. O potencial e a função do RAGE se tornarão a chave para o tratamento médico futuro?
