Language
Country/Area
No result found
От антибиотиков к противораковым препаратам: как дигидрофолатредуктаза стала терапевтическим прорывом?
Дигидрофолатредуктаза (ДГФР) — фермент, необходимый для жизни. Он не только играет центральную роль в синтезе нуклеиновых кислот в клетках, но и становится важной мишенью во многих терапевтических подходах. По мере проведения учеными углубленных исследований постепенно открывается универсальность этого фермента, что приводит нас к новому пониманию рака и инфекционных заболеваний.
Дигидрофолатредуктаза катализирует превращение дигидрофолата в тетрагидрофолат — процесс, необходимый для роста и размножения клеток.
Структура и функция DHFR
У человека ген DHFR расположен в области q14.1 хромосомы 5. Структура этого фермента состоит из восьми β-слоев, которые соединены между собой четырьмя α-спиралями, образуя сложный активный центр. Основная функция DHFR — преобразование дигидрофолата в тетрагидрофолат — соединение, играющее важную роль в синтезе пурина, тимической кислоты и некоторых аминокислот. Правильно функционирующий ген DHFR необходим для поддержания уровня ТГФ в организме.
Клеткам с мутантным или отсутствующим DHFR для выживания требуется экзогенное пополнение глицина и других предшественников, что подчеркивает его важность для роста клеток.
Каталитический механизм DHFR
Каталитический процесс DHFR включает перенос электронов, для которого в качестве донора электронов требуется НАДФН. Серия стадий реакции, катализируемых ферментом, приводит к восстановлению дигидрофолата до тетрагидрофолата. Исследование показало, что зависимость этого процесса от pH имеет решающее значение для эффективного катализа, поскольку изменения pH влияют на электрическую среду активных центров.
Определенные аминокислотные остатки, особенно Asp27, играют незаменимую роль в каталитическом процессе и имеют решающее значение для протонирования субстрата и его стабильности.
Клиническое значение и терапевтическое применение
Мутации в DHFR могут вызывать дефицит дигидрофолатредуктазы — редкое аутологичное рецессивное генетическое заболевание, которое может вызывать мегалобластную анемию и эпилепсию, а также другие состояния. В связи с этим прием гидрогенизированной фолиевой кислоты может эффективно улучшить состояние здоровья пациента. Кроме того, DHFR является важной мишенью для лекарственных препаратов, а его ингибиторы широко используются при лечении рака и инфекций. Например, метотрексат, противораковый препарат, ограничивает пролиферацию раковых клеток путем ингибирования DHFR.
Дальнейшие исследования DHFR могут привести к разработке новых стратегий лечения рака, особенно при воздействии на мутации лекарственной устойчивости.
Заключение
Поскольку наше понимание функций DHFR и его биомедицинского применения продолжает углубляться, мы становимся свидетелями трансформации терапевтического ландшафта этого фермента. Будущие исследования могут раскрыть больше информации о потенциальном применении DHFR, изменив наши ожидания относительно рака и его лечения. В этом контексте могут ли новые терапевтические стратегии эффективно бороться с проблемами рака и других заболеваний?
