Language
Country/Area
No result found
Загадочная сила дигидрофолатредуктазы: как она влияет на рост клеток?
В базовом построении жизни незаменимую роль играет дигидрофолатредуктаза (ДГФР). Этот фермент отвечает за преобразование дигидрофолата в тетрагидрофолат, что влияет на способность клеток расти и размножаться. Благодаря углубленным исследованиям этого фермента ученые постепенно обнаружили его глубокое влияние на рост клеток.
"Дигидрофолатредуктаза считается ключевой контрольной точкой клеточного метаболизма".
DHFR существует в аналогичных структурах у людей и других организмов, что делает его предметом исследований. Ген DHFR, расположенный на хромосоме 5, отвечает за выработку этого фермента и играет ключевую роль в клеточном метаболизме. Его основная функция отвечает за синтез тетрагидрофолата, который необходим для удаления вновь синтезированных пуринов, тимидилата и некоторых аминокислот.
Тетрагидрофолат и его производные играют важную роль в регуляции синтеза нуклеиновых кислот внутри клеток. Это дополнительно подтвердило необходимость DHFR для роста клеток, когда было обнаружено, что мутантным клеткам, лишенным DHFR, для выживания требуются другие компоненты, такие как глицин и тимидин. В дальнейших исследованиях было также показано, что этот фермент играет роль в восстановлении тетрагидробиоптерина из дигидробиоптерина.
«Активный сайт DHFR содержит центральную структуру, состоящую из восьми антипараллельных β-нитей, соединенных между собой расположенными между собой α-спиралями».
Структурно основной особенностью DHFR являются восемь антипараллельных β-нитей, которые обеспечивают поддержку и гибкость его функции. Это позволяет DHFR быстро менять свою форму, чтобы более эффективно катализировать превращение дигидрофолата. Его каталитический механизм включает перенос водорода, обеспечиваемого НАДФН, в дигидрофолат, причем важную роль в этом процессе играет дипептид Pro-Trp.
Каталитический цикл DHFR основан на нескольких ключевых промежуточных соединениях, и изменения формы имеют решающее значение для его каталитического процесса. Во время каталитического процесса открытие и закрытие петли Met20 может влиять на связывание субстратов и высвобождение продуктов, что оказывает прямое влияние на размножение и рост клеток.
«Мутации DHFR могут привести к дефициту дигидрофолатредуктазы, что приводит к редким нарушениям метаболизма фолатов».
Клинически мутации DHFR могут привести к дефициту дигидрофолатредуктазы — редкому генетическому заболеванию, которое может привести к мегалобластной анемии и другим проблемам со здоровьем. Эти состояния можно исправить, добавляя восстановленные формы фолиевой кислоты, такие как аминокислота фолат.
Терапевтическое применение DHFR также привлекло широкое внимание. Из-за его центральной роли в синтезе предшественников ДНК многие препараты, такие как метотрексат и триметоприм, предназначены для ингибирования этого фермента, тем самым ограничивая рост раковых клеток. Кроме того, ингибирование DHFR также может эффективно воздействовать на бактериальные инфекции, что демонстрирует его потенциал в разработке антибиотиков.
При лечении рака DHFR считается основной мишенью из-за его прямого влияния на уровень лейковорина. Привлекательные исследования показывают, что ряд вариантов лечения направлен на ингибирование активности DHFR для предотвращения расширения и роста опухоли.
"Исследования на пациентах с колоректальным раком показывают, что комбинация 5-фторурацила и доксорубицина может увеличить выживаемость".
Для лечения инфекций бактериально-специфические ингибиторы DHFR, такие как ТРИМЕТОПРИМ, продемонстрировали активность против множества грамположительных бактерий, но со временем возникла резистентность, что напоминает о хрупкости и эволюции систем лекарств.
Кроме того, считается, что BHDFR потенциально может применяться при лечении сибирской язвы, что делает его горячей темой в текущих исследованиях. Благодаря своей особой структуре фермент менее чувствителен к устойчивости к антибиотикам у других видов и обладает более высокой каталитической эффективностью.
В экспериментальных исследованиях DHFR используется как инструмент для обнаружения белковых взаимодействий. Его использование в клетках СНО стало новым способом получения рекомбинантных белков. Эти клетки могут расти только в среде, в которой отсутствует тимидин, что еще больше способствует их применению и исследованию учеными.
Исследования дигидрофолатредуктазы не только раскрывают ее ключевую роль в росте клеток, но также демонстрируют ее разнообразный потенциал применения в лечении и научных исследованиях. Так будут ли будущие медицинские достижения зависеть от дальнейших исследований этого фермента?
