Language
Country/Area
No result found
Người bảo vệ quá trình sửa chữa DNA: NEDD8 có tầm quan trọng như thế nào trong quá trình sửa chữa tổn thương?
Tổn thương DNA là hiện tượng phổ biến trong quá trình sống. DNA có thể bị tổn thương trong quá trình phân chia tế bào, kích thích của môi trường hoặc quá trình trao đổi chất hàng ngày. Ở thời điểm này, các tế bào phải tự sửa chữa một cách nhanh chóng và hiệu quả để đảm bảo sự ổn định di truyền. Trong những năm gần đây, các nhà khoa học đã phát hiện ra một loại protein có tên NEDD8 có vai trò quan trọng trong việc sửa chữa tổn thương DNA. Là một protein giống ubiquitin, NEDD8 biến đổi các protein cụ thể thông qua một quá trình gọi là NEDDylation, do đó ảnh hưởng đến nhiều quá trình sinh lý khác nhau của tế bào.
"Sự biến đổi NEDD8 có liên quan chặt chẽ đến nhiều quá trình sinh học, không chỉ giới hạn ở việc sửa chữa DNA mà còn liên quan đến sự tiến triển của chu kỳ tế bào và điều hòa bộ khung tế bào."
Chức năng chính của NEDD8 là liên kết với Cullins (protein họ Cullin), đây là thành phần chính của ligase ubiquitin E3. Các cullin này phải trải qua quá trình NEDDylation để hoạt động bình thường và điều chỉnh quá trình ubiquitin hóa, do đó việc kích hoạt NEDD8 rất cần thiết để sửa chữa tổn thương DNA.
Quá trình kích hoạt và liên kết của NEDD8
Giống như ubiquitin và protein SUMO, quá trình kích hoạt và liên hợp của NEDD8 cần được xử lý tại đầu C của nó. Enzym hoạt hóa E1 của NEDD8 bao gồm hai tiểu đơn vị, APPBP1 và UBA3. Heterodimer được hình thành bởi sự kết hợp của hai chất này có thể tạo thành chất trung gian thioester năng lượng cao trong phản ứng phụ thuộc ATP, sau đó chuyển NEDD8 đã hoạt hóa sang các enzym UbcH12 E2 , cuối cùng liên kết với các chất nền khác nhau. Chìa khóa nằm ở sự hiện diện của E3 ligase, đây cũng là điều kiện cần thiết để sửa đổi NEDD8.
Vai trò của NEDD8 trong quá trình sửa chữa DNA
Nghiên cứu mới nhất cho thấy sự tích tụ NEDD8 tại các vị trí tổn thương DNA là một quá trình rất năng động. Đặc biệt, sự biến đổi của NEDD8 đóng vai trò quan trọng trong các quá trình sửa chữa bộ gen toàn cầu (GGR) và sửa chữa cắt bỏ nucleotide (NER). Khi tế bào bị tổn thương do bức xạ UV, protein CUL4A sẽ được NEDD8 kích hoạt, sau đó thực hiện sửa chữa DNA để loại bỏ các phần bị hư hỏng.
Ngoài ra, NEDD8 còn có vai trò trong việc sửa chữa các đứt gãy sợi đôi. Nối đầu không tương đồng (NHEJ) là con đường chính để sửa chữa các đứt gãy mạch đôi. Trong quá trình này, các dị hợp tử Ku70/Ku80 tạo thành cấu trúc vòng ổn định xung quanh các đầu DNA. Tuy nhiên, sau khi quá trình sửa chữa hoàn tất, vòng phải đã bị loại bỏ. Nếu không, dị hợp tử này sẽ ngăn chặn quá trình phiên mã hoặc sao chép. Vào thời điểm này, các dị hợp tử Ku được ubiquitin hóa theo cách phụ thuộc vào tổn thương DNA và NEDDylation, thúc đẩy giải phóng Ku và các thành phần NHEJ khác.
"Sự biến đổi NEDD8 trong quá trình sửa chữa DNA không chỉ là khởi đầu của quá trình sửa chữa mà còn là một chỉ báo quan trọng để đảm bảo sức khỏe tế bào."
NEDD8 và điều trị ung thư
Khi nghiên cứu sâu hơn, các nhà khoa học phát hiện ra rằng trong quá trình tiến triển của bệnh ung thư, sự im lặng của các gen sửa chữa DNA có thể là do tình trạng tăng methyl hóa các vùng khởi động của chúng, điều này làm trầm trọng thêm tình trạng mất ổn định di truyền và làm tăng nguy cơ tế bào ung thư. Một sự gia tăng đáng kể. Trong số các loại ung thư khác nhau, 17 loại ung thư phổ biến cho thấy biểu hiện thấp các gen sửa chữa DNA, chẳng hạn như bệnh bạch cầu tủy mãn tính.
Việc kích hoạt NEDD8 rất quan trọng đối với các con đường sửa chữa DNA. Nếu quá trình kích hoạt NEDD8 bị ức chế, tế bào có thể chết do khả năng sửa chữa giảm, dẫn đến tích tụ tổn thương di truyền. Điều này có thể rõ rệt hơn ở tế bào ung thư so với tế bào bình thường, đặc biệt nếu tế bào ung thư đã có khiếm khuyết sửa chữa DNA do những biến đổi biểu sinh trước đó. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng Pevonedistat (MLN4924), một loại thuốc ức chế hoạt hóa NEDD8, đã cho thấy hiệu quả tốt trong các thử nghiệm lâm sàng.
NEDD8 trong các nghiên cứu tiền lâm sàng
Trong các thí nghiệm trên chuột, nghiên cứu cho thấy Pevonedistat có khả năng ức chế sự hoạt hóa của NEDD8, do đó ngăn ngừa béo phì và chứng không dung nạp glucose liên quan do chế độ ăn nhiều chất béo gây ra. Tương tự như vậy, NEDD8 cũng điều chỉnh NF-κB và quá trình kích hoạt của nó phụ thuộc vào sự phân hủy của protein IκB, quá trình này cũng đòi hỏi sự tham gia của NEDD8. Bằng cách ức chế NEDD8, không chỉ quá trình chuyển vị hạt nhân của NF-κB bị ảnh hưởng mà sự sống còn của chuột cũng được kéo dài.
Trong suốt quá trình nghiên cứu về NEDD8, loại protein này đã cho thấy tầm quan trọng của nó ở mọi cấp độ sống, đặc biệt là trong việc duy trì tính toàn vẹn của DNA và sự ổn định của tế bào. NEDD8 sẽ ảnh hưởng đến các phương pháp điều trị ung thư trong tương lai như thế nào? Liệu nó có phải là chìa khóa cho các chiến lược chống ung thư mới không?
