Language
Country/Area
No result found
NEDDylation là gì? Quá trình này thay đổi số phận của protein như thế nào?
Bên trong tế bào, protein đóng nhiều vai trò và việc thực hiện các vai trò này thường được điều chỉnh bởi nhiều sửa đổi khác nhau. NEDDylation là một quá trình biến đổi protein quan trọng, tương tự như một quá trình biến đổi khác được biết đến nhiều hơn - phổ biến hóa, ảnh hưởng đến vòng đời và hoạt động chức năng của tế bào. NEDD8 là một loại protein giống ubiquitin được mã hóa bởi gen NEDD8 ở người. Tên tương ứng của loại protein này trong nấm men chuột là Rub1. Chức năng của NEDD8 liên quan chặt chẽ đến quá trình biến đổi của nó, không chỉ ảnh hưởng đến số phận của protein mà còn liên quan chặt chẽ đến các hiện tượng sinh học như chu kỳ tế bào, sửa chữa DNA và ung thư.
Sau khi NEDD8 trở thành dạng liên kết cộng hóa trị, nó có thể ảnh hưởng đến hoạt động của các protein cụ thể và khả năng điều tiết của nó sẽ thay đổi số phận của các protein này ở một mức độ nhất định.
Khởi động và triển khai quy trình NEDDylation
Quá trình NEDDylation giống như quá trình phổ biến hóa, bắt đầu bằng việc kích hoạt NEDD8. NEDD8 yêu cầu phải kích hoạt các enzyme cụ thể. Quá trình này đạt được nhờ enzyme E1 kích hoạt NEDD8 bao gồm APPBP1 và UBA3. Trong quá trình này, UBA3 kích hoạt NEDD8 thông qua phản ứng phụ thuộc ATP để tạo thành chất trung gian thioester năng lượng cao. Sau khi NEDD8 được kích hoạt, nó được chuyển đến enzyme UbcH12 E2 và cuối cùng liên kết với một chất nền cụ thể với sự có mặt của enzyme E3 thích hợp.
Chất nền và chức năng của NEDD8
Theo đánh giá của Brown và cộng sự, chất nền được biết đến nhiều nhất của NEDD8 là protein cullin (chẳng hạn như CUL1 và CUL2, v.v.), chúng chịu trách nhiệm đóng vai trò là giàn giáo phân tử cho các dây chằng cullin-RING ubiquitin ( CRL). NEDDylation liên kết cộng hóa trị cấu trúc của NEDD8 với dư lượng lysine được bảo tồn trong cullin. Quá trình này thúc đẩy hoạt động phổ biến của CRL, sau đó mang lại những thay đổi về cấu trúc ngữ nghĩa và tối ưu hóa việc chuyển ubiquitin đến mục tiêu.
Cơ chế loại bỏ NEDD8
Việc loại bỏ NEDD8 chủ yếu bao gồm một số protease khác nhau, chẳng hạn như UCHL1, UCHL3 và USP21, có tính đặc hiệu kép cho NEDD8 và ubiquitin. Ngoài ra, các enzyme loại bỏ NEDD8 cụ thể bao gồm phức hợp tín hiệu COP9, có thể loại bỏ NEDD8 khỏi cullin, và NEDP1 (còn được gọi là DEN1, SENP8) và các enzyme khác.
Vai trò của NEDD8 trong việc sửa chữa DNA
Khi DNA bị hư hỏng, sự tích tụ NEDD8 sẽ trải qua những thay đổi năng động tại vị trí bị hư hỏng. Quá trình NEDDylation trong sửa chữa tích lũy DNA là một con đường phụ của sửa chữa bộ gen toàn cầu (GGR). Trong quá trình này, việc kích hoạt Cul4A là rất quan trọng cho sự phát triển của GGR-NER sau tổn thương DNA do bức xạ UV gây ra. Ngoài ra, NEDD8 còn đóng vai trò quan trọng trong việc sửa chữa các đứt gãy ở sợi đôi, đặc biệt là trong con đường nối đầu không tương đồng (NHEJ) được sử dụng để sửa chữa các đứt gãy ở sợi đôi.
Trong quá trình NHEJ, việc hình thành các dị phân Ku70/Ku80 là bước quan trọng trong bước đầu tiên, nhưng các dị phân này phải được loại bỏ sau khi sửa chữa, nếu không chúng sẽ cản trở tiến trình phiên mã và sao chép.
Tiềm năng ứng dụng trong hóa trị ung thư
Nghiên cứu chỉ ra rằng quá trình methyl hóa quá mức các gen sửa chữa tổn thương DNA có thể là bước đầu trong quá trình phát triển ung thư. Kích hoạt NEDD8 đóng vai trò quan trọng trong quá trình sửa chữa DNA như NER và NHEJ. Nếu việc kích hoạt NEDD8 bị ức chế, khả năng sửa chữa DNA không đủ sẽ dẫn đến chết tế bào, điều này có thể tác động đáng kể đến tế bào ung thư hơn so với tế bào bình thường. Các nghiên cứu liên quan đã chỉ ra rằng thuốc chống khối u Pevonedistat (MLN4924) có thể cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị ung thư và đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn trong nhiều thử nghiệm lâm sàng.
Tiến bộ trong nghiên cứu tiền lâm sàng
Sự tương tác giữa kích hoạt NEDD8 và PPARγ đóng một vai trò quan trọng trong quá trình tạo mỡ và tích lũy lipid. Pevonedistat đã được chứng minh là có tác dụng ngăn ngừa béo phì do chế độ ăn nhiều chất béo và tình trạng không dung nạp glucose ở chuột bằng cách sử dụng nó. Ngoài ra, NEDD8 đã được phát hiện là có tác dụng ức chế sự vận chuyển NF-κB và các nghiên cứu lâm sàng sử dụng cùng một loại thuốc để điều trị các loại ung thư khác nhau cũng đang được tiến hành tích cực.
Cho dù đó là tiềm năng điều chỉnh chức năng tế bào hay điều trị ung thư, NEDD8 và các lộ trình sửa đổi của nó đều cho thấy khả năng ứng dụng đa dạng. Liệu nghiên cứu trong tương lai sẽ tiết lộ thêm về quá trình này, dẫn đến các phương pháp điều trị mới?
